白云蘋 王至婉 王明航 王海峰 李建生

(河南中醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所，河南 鄭州 450008)

慢性支氣管炎是臨床常見病，多發(fā)病，反復(fù)發(fā)作，難以根治，嚴(yán)重影響人們的身體健康。本病屬于中醫(yī)“咳嗽”、“喘證”范疇，中醫(yī)藥治療多辨證分型，急則治其標(biāo)，緩則治其本。痰熱清注射液是自2002年上市以來治療慢性支氣管炎急性發(fā)作常用藥物之一，有清熱、解毒、化痰之功效。本文就痰熱清注射液聯(lián)合抗生素治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型:痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(排除半隨機(jī)、假隨機(jī)試驗(yàn))。研究對(duì)象:具有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者。干預(yù)措施:試驗(yàn)組:痰熱清注射液+抗生素+對(duì)癥治療，對(duì)照組:抗生素+對(duì)癥治療。痰熱清注射液服藥途徑:靜脈滴注。結(jié)局指標(biāo):①綜合療效:納入?yún)⒖肌吨兴幮滤幣R床研究指導(dǎo)原則》〔1〕進(jìn)行療效判定的研究(包括未描述是否根據(jù)研究指導(dǎo)原則但療效判定方法與指導(dǎo)原則相似者)，療效分為四級(jí):痊愈(臨床控制)、顯效、有效(進(jìn)步、好轉(zhuǎn))、無效。顯效例數(shù)=痊愈(臨床控制)例數(shù)+顯效例數(shù)，有效例數(shù)=痊愈(臨床控制)例數(shù)+顯效例數(shù)+有效(進(jìn)步、好轉(zhuǎn))例數(shù);②中醫(yī)證候積分;③退熱時(shí)間、止咳時(shí)間等;④細(xì)菌清除率;⑤不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)、半隨機(jī)、假隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②診斷標(biāo)準(zhǔn)不明者;③兩組常規(guī)用藥不相符者;④排除研究對(duì)象伴有腫瘤、嚴(yán)重肝、腎疾病、哮喘的患者。

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 文獻(xiàn)檢索策略 痰熱清注射液為2002年上市，本次文獻(xiàn)檢索年限為2000～2010年，見表1，并手工檢索相關(guān)期刊、學(xué)位論文和會(huì)議論文。

表1 檢索策略

1.3.2 文獻(xiàn)篩選和評(píng)價(jià) 兩名系統(tǒng)評(píng)價(jià)者按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇試驗(yàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧時(shí)則討論解決。如試驗(yàn)報(bào)告的資料不全，則進(jìn)一步與該試驗(yàn)作者聯(lián)系獲取。質(zhì)量采用隨機(jī)方案隱藏與Jadad質(zhì)量評(píng)價(jià)法〔2〕，計(jì)分分為1～5分，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究，只納入Jadad評(píng)分≥1分的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。兩名評(píng)價(jià)員采用評(píng)價(jià)表獨(dú)立評(píng)價(jià)并選擇試驗(yàn)，并按預(yù)先確定的表格提取資料。以上兩步如遇意見不一致由雙方討論協(xié)調(diào)解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan manager 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。連續(xù)變量資料單位相同時(shí)采用權(quán)重均數(shù)差(WMD)，以95%CI表示;單位不同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，以95%CI表示。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果無異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并資料，并探索和解釋異質(zhì)性原因。

1.4.1 資料收集 初檢文獻(xiàn)81篇，閱讀原文和摘要，剔除明顯不符合研究標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)12篇，進(jìn)一步閱讀全文，剔除痰熱清用藥途徑為霧化吸入2篇、非隨機(jī)文獻(xiàn)7篇、半隨機(jī)文獻(xiàn)3篇后，候選文獻(xiàn)57篇。繼續(xù)閱讀文獻(xiàn)，排除療效標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)14篇、治療措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)11篇，重復(fù)文獻(xiàn)等不合格文獻(xiàn)18篇。最終納入文獻(xiàn)14篇〔3～16〕，均為中文發(fā)表。納入研究的特點(diǎn)見表2。

1.4.2 方法學(xué)質(zhì)量 所有研究均未進(jìn)行樣本量的估算。納入的14篇文獻(xiàn)選用Jadad評(píng)分進(jìn)行評(píng)定，除1篇高質(zhì)量外，其他研究質(zhì)量均較低。所有文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”字樣，1篇文獻(xiàn)〔16〕描述隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生方法及使用單盲，并報(bào)告脫失病例，Jadad評(píng)分4分，1篇文獻(xiàn)〔6〕僅描述使用隨機(jī)數(shù)字表Jadad評(píng)分2分，其余文獻(xiàn)Jadad評(píng)分均為1分。所有文獻(xiàn)均無隨機(jī)方案是否隱藏的信息;僅1篇文獻(xiàn)〔16〕提及采用“單盲”及脫落和失訪病例;納入的14篇文獻(xiàn)均作了基線分析，均報(bào)告痰熱清組與對(duì)照組基線具有可比性。

表2 納入研究的基本特征

2 結(jié)果

2.1 綜合療效 14個(gè)研究均報(bào)告了綜合療效，共納入病例1 232例。①顯效率:Meta分析示納入研究無異質(zhì)性(P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值 RR 1.47，95%CI(1.34，1.62)，痰熱清組顯效率優(yōu)于對(duì)照組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。②有效率:Meta分析示納入研究無異質(zhì)性(P=0.55)，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值RR 1.23，95%CI(1.17，1.30)，痰熱清組有效率優(yōu)于對(duì)照組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 中醫(yī)證候積分 3個(gè)研究〔11，14，16〕報(bào)告了中醫(yī)證候積分變化，納入病例213例。Meta分析示納入研究有異質(zhì)性(P=0.07)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值WMD－2.25，95%CI(－3.58，－0.91)，痰熱清組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.3 主要癥狀消失時(shí)間 包括退熱、止咳和止喘時(shí)間。

2.3.1 退熱時(shí)間 有3個(gè)研究〔3，10，11〕報(bào)告了退熱時(shí)間，2個(gè)研究〔3，11〕報(bào)告退熱時(shí)間單位為天(d)，Meta分析示納入研究無異質(zhì)性(P=0.13)，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值 WMD－1.29，95%CI(－1.72，－0.86)，痰熱清組退熱時(shí)間明顯低于對(duì)照組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。1個(gè)研究〔10〕單位為小時(shí)(h)，描述平均退熱時(shí)間痰熱清組(35±16)d，對(duì)照組(50±18)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3.2 止咳時(shí)間 有2個(gè)研究〔3，11〕報(bào)告了止咳時(shí)間，Meta分析示納入研究有異質(zhì)性(P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值WMD－2.22，95%CI(－3.43，－1.00)，痰熱清組止咳時(shí)間明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)。

2.3.3 止喘時(shí)間 僅1個(gè)研究〔3〕報(bào)告了止喘時(shí)間(d)，痰熱清組(4.83±1.70)d，對(duì)照組(4.93±2.10)d。兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3.4 白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比變化 ①白細(xì)胞:有3個(gè)研究〔3，9，16〕報(bào)告了白細(xì)計(jì)數(shù)，Meta 分析示納入研究無異質(zhì)性(P=0.47)，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值 WMD－0.98，95%CI(－1.77，－0.19)，痰熱清組白細(xì)胞數(shù)明顯低于對(duì)照組，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。②中性粒細(xì)胞百分比:有2個(gè)研究〔3，16〕報(bào)告了中性粒細(xì)胞百分比，Meta分析示納入研究無異質(zhì)性(P=0.98)，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值WMD －0.93，95%CI(－5.03，3.17)，痰熱清組與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66)。

2.3.5 細(xì)菌清除率 僅1個(gè)研究〔10〕報(bào)告了細(xì)菌清除率，痰熱清組29例細(xì)菌陽性者，經(jīng)治療后細(xì)菌清除者為26例，對(duì)照組28例細(xì)菌陽性者，經(jīng)治療后細(xì)菌清除者為20例，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3.6 不良反應(yīng) 共有12個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)，其中6個(gè)研究報(bào)告未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。另 6 個(gè)研究〔4，7～9，14，15〕報(bào)告了不良反應(yīng)。Meta分析示納入研究無異質(zhì)性(P=0.40)，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)值RR 0.54，95%CI(0.21，1.35)，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.19)。

3 討論

由于受納入研究質(zhì)量等因素的影響，系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定局限性:①研究質(zhì)量較低:納入的14個(gè)研究中僅1個(gè)高質(zhì)量研究，其他研究質(zhì)量均較低。②存在發(fā)表偏倚:所有研究均為陽性研究，且均為中文發(fā)表，存在較大的發(fā)表偏倚。③部分研究中醫(yī)診斷與辨證標(biāo)準(zhǔn)不明確:中醫(yī)講究的是辨證論治，痰熱清注射液是治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期痰熱壅肺證的常用中成藥之一，有黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹組成，有清熱解毒、化痰平喘、退熱止咳的功效。納入的研究中有8個(gè)研究〔3，4，6，9，12，14～16〕報(bào)告納入病例均符合痰熱壅肺證的診斷，其他研究均未描述是否符合痰熱壅肺證的診斷。④抗生素種類、劑量不統(tǒng)一:有3 個(gè)研究〔4，6，15〕根據(jù)細(xì)菌藥敏選擇抗生素，4 個(gè)研究〔5，8，9，14〕選擇左氧氟沙星，其他研究均選用 β-內(nèi)酰胺類抗生素。

綜上所述，痰熱清注射液聯(lián)合抗生素治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期的療效優(yōu)于單純抗生素治療，但由于文獻(xiàn)納入研究質(zhì)量較低，上述結(jié)論尚需謹(jǐn)慎，有必要進(jìn)一步開展更多高質(zhì)量多中心、大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床提供高質(zhì)量的證據(jù)。

1 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〔S〕.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:54-8.

2 Jadad AR，Moor RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trialss blinding necessary〔J〕?Controlled Clin Trials，1996;17:1-12.

3 白希玲，諶啟輝，彭幫田.痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作療效觀察〔J〕.中國誤診學(xué)雜志，2006;6(11):2093-4.

4 陳淑娟.痰熱清聯(lián)合西藥治療老年慢性支氣管炎急性發(fā)作期的療效觀察〔J〕.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009;11(8):154-5.

5 宮淑貞.治療慢性支氣管炎急性發(fā)作方法的探討〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)藥，2009;4(7):109-10.

6 胡慶全.痰熱清注射液對(duì)老年慢性支氣管炎急性發(fā)作患者體液免疫及腫瘤壞死因子-α濃度的影響〔J〕.中成藥，2008;30(10):1415-7.

7 李 凡，謝濱萱，張潤(rùn)希，等.痰熱清注射液加頭孢類抗生素治療老年慢性支氣管炎急性發(fā)作期34例〔J〕.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009;15(12):15-6.

8 李廣明.痰熱清注射液治療中老年慢性支氣管炎48例〔J〕.中原醫(yī)刊，2007;34(12):75-6.

9 劉英文.痰熱清聯(lián)合左氧氟沙星治療慢性支氣管炎急性發(fā)作〔J〕.海峽藥學(xué)，2010;22(7):165-6.

10 王金亮.痰熱清注射液與頭孢哌酮舒巴坦鈉針聯(lián)合治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期的臨床觀察及其對(duì)C反應(yīng)蛋白的影響〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)刊，2009;36(22):15-6.

11 肖利華，伏元昌.痰熱清聯(lián)合氧哌嗪青霉素治療慢性支氣管炎急性發(fā)作臨床觀察〔J〕.中國中醫(yī)急診，2006;15(12):1323-8.

12 徐 輝.痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期47例臨床分析〔J〕.中國臨床研究，2010;23(6):1323-8.

13 徐文麗，段延吉.痰熱清注射液聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期療效觀察〔J〕.中國醫(yī)藥指南，2009;7(24):233-4.

14 楊宏志，田正鑒.痰熱清注射液治療急性發(fā)作期慢性支氣管炎(痰熱郁肺證)療效觀察〔J〕.吉林中醫(yī)藥，2005;25(10):14-5.

15 于 強(qiáng).痰熱清聯(lián)合西藥治療慢性支氣管炎急性發(fā)作期108例〔J〕.陜西中醫(yī)，2007;28(8):945-6.

16 張 穎，唐文富，張瑞明，等.痰熱清注射液治療慢性支氣管炎急性發(fā)作的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究〔J〕.中國現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2004;3(7):21-3.