薄小萍，李明秋，陳茂華，張?，?，鮑小京，陸衛(wèi)紅，吳小慶

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇無(wú)錫 214023)

急性心肌梗死是導(dǎo)致心功能不全的主要原因之一，在急性心肌梗死的基礎(chǔ)上并發(fā)失代償性心力衰竭是冠心病主要死亡原因之一，部分患者在標(biāo)準(zhǔn)化的抗凝、抗缺血治療(包括溶栓、急診PCI等)基礎(chǔ)上，仍出現(xiàn)了急性失代償性心衰，需要運(yùn)用適當(dāng)?shù)膹?qiáng)心劑來(lái)改善患者的臨床癥狀及預(yù)后。最近10年重組人腦利鈉肽(recombinanthuman brain natriuretic peptide，rhBNP)在國(guó)際、國(guó)內(nèi)開(kāi)始被用于臨床治療急性失代償性心力衰竭。在我國(guó)rhBNP使用尚不十分普遍，其對(duì)急性心肌梗死后合并急性失代償性心衰的患者的療效與安全性觀察的報(bào)道也不多。我們對(duì)此進(jìn)行了觀察，希望能給該類患者治療藥物的選擇提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 2007年12月至2010年11月我院心內(nèi)科CCU病房收治的第1次急性心肌梗死的患者63例，男48例，女15例，年齡40～92歲。在給予標(biāo)準(zhǔn)化抗缺血治療(包括溶栓和急診PCI，藥物治療包括阿司匹林、ADP受體拮抗劑、糖蛋白ⅡbⅢa受體拮抗劑、低分子肝素、他汀類、ACEI、β受體拮抗劑等)和靜脈用呋塞米針劑抗心衰治療的基礎(chǔ)上，仍合并急性失代償性心衰的、Killip分級(jí)Ⅲ級(jí)，并且收縮壓(SBP)≥100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者，隨機(jī)分為rhBNP組(32例)和多巴酚丁胺組(31例)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病情需要合用硝酸酯類藥物者，合并有糖尿病、腦卒中、免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、高尿酸血癥者，妊娠、腫瘤、神經(jīng)精神障礙者。

1.2 給藥方法

rhBNP組給予rhBNP(商品名:新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn))，先予1.5 μg·kg－1靜脈推注，再以 0.007 5 ～ 0.01 μg·kg－1·min－1靜脈微泵注射，連續(xù)72 h;多巴酚丁胺組給予多巴酚丁胺(上海第一生化制藥廠生產(chǎn))2.5 ～10 μg·kg－1·min－1靜脈微泵注射，連續(xù)72 h。其他冠心病治療藥物酌情使用，除外硝酸酯類。根據(jù)患者心衰情況可調(diào)整呋塞米針劑的劑量，不換劑型或加用其他利尿劑，也不用洋地黃、磷酸二酯酶抑制劑等其他強(qiáng)心劑。

1.3 觀察項(xiàng)目

所有患者在用藥前及用藥72 h后測(cè)定血BNP水平及EF值，并重新評(píng)價(jià)患者心功能Killip分級(jí)以評(píng)估臨床心衰療效;觀察兩組患者30 d內(nèi)病死率。于用藥前及用藥72 h監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜及不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 rhBNP組和多巴酚丁胺組的基線特征

見(jiàn)表1。

表1 入選病例基線特征(±s)Tab 1 Baseline clinical characteristics

表1 入選病例基線特征(±s)Tab 1 Baseline clinical characteristics

注:括號(hào)內(nèi)為百分比;1 mmHg=0.133 kPa

組 別 年齡/歲 男性/例 吸煙人數(shù) 收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg體重指數(shù)/kg·m －2心率/次·min－1 Killip分級(jí)Ⅲ級(jí)BNP/pg·ml－1EF/%rhBNP組 66.7±10.1 20(62.5) 17(53.1)100.7±7.8 72.3±8.9 25.6±3.2 102±11.1 32(100)868.9±135.8 39.6±3.32多巴酚丁胺組 67.6±11.2 20(64.5) 16(51.6)101.3±6.1 71.9±9.1 25.5±2.9 101±10.6 31(100)860.9±142.0 38.3±3.41 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

rhBNP組和多巴酚丁胺組年齡、性別、吸煙人數(shù)、SBP、舒張壓(DBP)、體重指數(shù)(BMI)、心率(HR)、心功能Killip分級(jí)、BNP、EF值等基線特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組治療前后BNP及EF比較

見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后BNP及EF比較(±s)Tab 2 Comparison of BNP and EF before and after treatment( ±s)

表2 兩組治療前后BNP及EF比較(±s)Tab 2 Comparison of BNP and EF before and after treatment( ±s)

與同組治療前比較，a P＜0.01;與rhBNP組比較，b P＜0.01

組 別 n 用藥前BNP/pg·ml－1EF/%用藥72 h后BNP/pg·ml－1EF/%rhBNP組 32 868.9±135.8 39.6±3.32 447.7±105.2a 45.7±3.49a多巴酚丁胺組 31 860.9±142.0 38.3±3.41 523.3±106.1ab 41.0±2.83ab

經(jīng)強(qiáng)心治療后，兩組患者血BNP水平均較治療前明顯下降(P＜0.01)，EF均有明顯上升(P＜0.01);rhBNP組的上述指標(biāo)較多巴酚丁胺組改善更加明顯(P＜0.01)。

2.3 心功能Killip分級(jí)構(gòu)成比及30 d病死率

見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后心功能Killip分級(jí)構(gòu)成及30 d病死情況Tab 3 Constituent ratios of Killip classification and 30-day mortality between two groups after treatment

治療前兩組患者心功能Killip分級(jí)均為Ⅲ級(jí)。治療后，rhBNP組中KillipⅠ級(jí)患者的構(gòu)成比明顯高于多巴酚丁胺組(P＜0.01)，說(shuō)明對(duì)急性心肌梗死失代償性心衰的患者，rhBNP較多巴酚丁胺能更好地改善心功能。兩組患者30 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 呋塞米用量及血壓變化

rhBNP組治療72 h內(nèi)平均每日呋塞米用量由治療前的(81.8 ±17.9)mg·d－1減少至(70.3 ±17.4)mg·d－1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

多巴酚丁胺組治療前后每日呋塞米用量分別為(83.0 ±16.5)、(85.6 ±18.2)mg·d－1，與 rhBNP 組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

隨著心功能的好轉(zhuǎn)、心排量的增加，治療后兩組SBP均有所增高，rhBNP組由(102.9±19.1)mmHg升至(110.7±19.6)mmHg，多巴酚丁胺組由(101.4±18.6)mmHg升至(112.8±18.8)mmHg，治療前后兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

用藥過(guò)程中，rhBNP組無(wú)一例出現(xiàn)低血壓及有臨床意義的血肌酐升高;僅1例患者出現(xiàn)可忍受的頭痛，且不確定與rhBNP有關(guān)。

3 討 論

急性心肌梗死是心血管臨床常見(jiàn)的急重癥，隨著對(duì)其病理生理機(jī)制研究的進(jìn)步，各種有效改善患者預(yù)后、提高生存率的治療方法不斷出現(xiàn)，包括PCI、溶栓、抗凝抗血小板、他汀類藥物、ACEI/ARB、β受體阻滯劑治療等，但仍存在一個(gè)難以解決的問(wèn)題，即壞死心肌的再生。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)急性心衰時(shí)，仍需要通過(guò)藥物治療來(lái)改善癥狀和預(yù)后，這時(shí)，一個(gè)既能改善心功能，又能改善患者疾病伴隨的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂的，還不增加心肌耗氧量的強(qiáng)心藥，顯得尤為重要。而rhBNP正是這樣一個(gè)可以解決多方面問(wèn)題的藥物。

rhBNP本身無(wú)強(qiáng)心作用，其通過(guò)與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的受體結(jié)合，可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的濃度升高和促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的舒張。作為第二信使，cGMP可擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，從而迅速降低全身動(dòng)脈壓、右房壓、肺毛細(xì)血管楔壓，降低心臟的前后負(fù)荷，改善心功能。rhBNP還可通過(guò)提高腎小球率過(guò)濾、抑制近曲小管對(duì)鈉的重吸收，產(chǎn)生排鈉利尿的作用，減輕心臟的前負(fù)荷［1-2］。rhBNP是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的拮抗劑，可以減少腎素、醛固酮、內(nèi)皮素、加壓素的過(guò)度激活而減低其不利作用［3-4］。rhBNP參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，降低體肺循環(huán)的阻力及血漿容量，從而減低心臟的前后負(fù)荷，改善心功能，因其沒(méi)有正性肌力作用，也就不增加心肌耗氧。而多巴酚丁胺主要通過(guò)對(duì)β1受體的激動(dòng)作用來(lái)增加心肌收縮力、加快房室傳導(dǎo)、降低外周血管阻力，從而增加心排量，改善心功能。但心肌收縮力的增加、以及在使用較大劑量多巴酚丁胺或患者敏感性較高的情況下，可出現(xiàn)心室率加快及血壓異常升高，這些都可以使心肌氧耗增加，對(duì)急性心肌梗死患者的預(yù)后是不利的。

已有的以血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難改善程度、出入量等作為觀察指標(biāo)的臨床研究［5-8］結(jié)果顯示，rhBNP可以通過(guò)改善患者的血流動(dòng)力學(xué)來(lái)改善患者的主觀癥狀。我們選用血BNP、EF值、冠心病Killip心功能分級(jí)、每日利尿劑用量等受患者主觀影響較少的客觀指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)rhBNP治療急性心肌梗死后失代償性心衰的臨床療效，并與臨床常用的抗心衰治療藥物多巴酚丁胺進(jìn)行對(duì)照比較。結(jié)果顯示:連續(xù)用藥72 h，rhBNP能更好地改善急性心肌梗死合并失代償性心衰患者的心功能，血BNP水平的降低及EF的升高更明顯(P＜0.01);有更多患者通過(guò)rhBNP治療心功能改善達(dá)到KillipⅠ級(jí)(P＜0.01);靜脈用利尿劑的量也明顯減少(P＜0.01);但是在30 d的觀察期內(nèi)，rhBNP組與多巴酚丁胺組患者的病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果證實(shí)，rhBNP以其對(duì)血壓、血容量、水鹽平衡的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)多重機(jī)制改善了急性心肌梗死后失代償性心衰患者心功能，且不增加心肌的耗氧量，同時(shí)，其獨(dú)特的排鈉利尿作用又減少了患者靜脈利尿劑的使用量，提示在急性心肌梗死后失代償性心衰患者的搶救治療中，rhBNP可能是更好的藥物選擇。不增加心肌氧耗應(yīng)該是rhBNP療效更佳的原因之一。盡管rhBNP具有拮抗RAAS的作用，但我們?cè)诙唐?30 d)之內(nèi)，并沒(méi)有觀察到其提高患者生存率的益處，這可能與我們的樣本量較小、觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)，有待今后在醫(yī)療實(shí)踐中進(jìn)一步觀察總結(jié)。

［1］ABRAHAM W T，LOWES B D，F(xiàn)ERGUSON D A，et al.Systemic hemodynamic，neurohormonal，and renal effects of a steady-state infusion of human brain natriuretic peptide in patients with hemodynamically decompensated heart failure［J］.J Card Fail，1998，4(1):37-44.

［2］MILLS R M，LETEMTEL T H，HOETON D P，et al.Sustained hemodynamic effects of an infusion of nesiritide(human b-type natriuretic peptide)in heart failure:a randomized，doubleblind，placebo-controlled clinical trial.Natrecor Study Group［J］.J Am Coll Cardiol，1999，34(1):155-162.

［3］COLUCCI W S，EIKAYAM E，HORTON D P，et，al.Intravenous nesiritide，a natriuretic Peptide，in the treatment of decompensated heart failure［J］.New Engl J Med，2000，343(40):246-253.

［4］KAWAKAMI R，SAITO Y，KISHIMOTO I，et al.Overexpression of brain natriuretic peptide facilitates neutrophil infiltration and cardiac matrix metallopteinase-9 expression after acute myocardial infarction［J］.Circulation，2004，110(21):3306-3312.

［5］重組人腦利鈉肽臨床研究協(xié)作組.重組人腦利鈉肽和硝酸甘油治療急性失代償性心力衰竭療效和安全性的隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照的多中心臨床研究［J］.中華心血管雜志，2006，34(3):222-225.

［6］王海燕，薛玉生，鄭強(qiáng)蓀，等.重組人腦利鈉肽應(yīng)用于急性心肌梗死合并心功能失代償患者的療效觀察［J］.中國(guó)心血管雜志，2010，15(2):126-128.

［7］陶博，曹豐，趙志敬，等.重組人腦鈉尿肽治療急性失代償心力衰竭中不同水鈉潴留程度患者的療效［J］.心臟雜志，2010，22(5):719-732.

［8］幺天保，宋瑋，杜勇平，等.國(guó)產(chǎn)凍干重組人腦利鈉肽應(yīng)用于難治性冠心病心力衰竭患者臨床療效觀察［J］.中國(guó)綜合臨床雜志，2009，25(3):234-236.