黃河，何愛蘭，唐碧蓮，謝紅忠，古曉琳

（深圳市福田人民醫(yī)院兒科，廣東深圳518033）

極低出生體重兒長期胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)生率及防治

黃河，何愛蘭，唐碧蓮，謝紅忠，古曉琳

（深圳市福田人民醫(yī)院兒科，廣東深圳518033）

目的研究極低出生體重兒長期胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的發(fā)生率及防治措施。方法選擇2006年1月至2010年6月在本院新生兒科住院并采用胃腸外靜脈營養(yǎng)14 d以上的極低出生體重兒共47例，分為發(fā)生新生兒腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(PNAC)及未發(fā)生PNAC兩組，進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸模型分析。結(jié)果PNAC的發(fā)生率為17.02%。條件logistic回歸分析顯示達(dá)到全腸道營養(yǎng)時(shí)間、PN持續(xù)時(shí)間、開始胃腸喂養(yǎng)時(shí)間、葡萄糖積累用量、氨基酸積累用量、脂肪積累用量與PNAC密切相關(guān)，PN持續(xù)時(shí)間是獨(dú)立高危因素（OR=3.812，95%CI:0.039～4.027,P=0.012)。結(jié)論P(yáng)N持續(xù)時(shí)間越長、PN氨基酸的累積用量越大、PN脂肪乳累積用量越大、達(dá)到全腸道營養(yǎng)的時(shí)間越長，則發(fā)生PNAC的幾率越大。盡早開始腸內(nèi)營養(yǎng)，避免靜脈攝入高熱卡，為降低PNAC的重要措施。

極低出生體重兒；胃腸外營養(yǎng)；膽汁淤積；發(fā)生率

隨著新生兒學(xué)的迅速發(fā)展，極低出生體重兒（VLBW）的存活率獲得了極大的提高。但是VLBW的各系統(tǒng)發(fā)育極不成熟，消化吸收及免疫功能均較低下，對(duì)胃腸道喂養(yǎng)的耐受性差。而胃腸外營養(yǎng)（PN）作為重要的支持治療手段，在新生兒科的應(yīng)用越來越廣泛。與此同時(shí)，PN的并發(fā)癥也日益被廣大的醫(yī)務(wù)人員所重視。PN的并發(fā)癥包括感染、代謝失衡、血栓形成及膽汁淤積(PNAC)等，其中以膽汁淤積的發(fā)生最為常見，極少數(shù)可發(fā)展為膽汁淤積性肝硬化或肝功能衰竭，甚至導(dǎo)致患兒的死亡。本文收集了近年來本院接受PN＞14 d的VLBW病例47例，分析膽汁淤積發(fā)生的相關(guān)高位因素及防治措施。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2006年1月至2010年6月出生后24 h內(nèi)入住本院新生兒科的VLBW，進(jìn)行正規(guī)胃腸外營養(yǎng)14 d以上的，并排除先天性消化道畸形、染色體病、先天性膽道閉鎖、嬰兒肝炎綜合征，TORCH均為陰性，排除壞死性小腸結(jié)腸炎、地中海貧血、G6PD缺乏癥、新生兒ABO溶血及各種感染引起的黃疸，排除自動(dòng)出院病例，共47例。其中男28例，女19例。胎齡（31.4±2.5）周，體重（1 282±157）g，12例用呼吸機(jī)輔助通氣，出生后窒息16例。26例住院期間出現(xiàn)感染，其中肺部感染22例。

1.2 方法

1.2.1 營養(yǎng)支持方法入選病例入院后均予心電監(jiān)護(hù)、防治并發(fā)癥、非營養(yǎng)性吸吮，以及胃腸外營養(yǎng)治療，并盡可能及早給予微量腸內(nèi)喂養(yǎng)。

腸外營養(yǎng)方法：所有病例于出生后當(dāng)天即給予5%～10%葡萄糖注射液，同時(shí)檢測(cè)血糖，使其維持在3～6 mmol/L，后每日增加1.0～2.0 g。第2天起加用氨基酸及脂肪乳注射液，予3%氨基酸注射液，起始量0.5 g/（kg·d），后每日增加0.5 g/（kg·d），最大量至3.5 g/（kg·d）；20%的脂肪乳注射液，起始量0.5 g/（kg·d），后每日增加0.5g/（kg·d），最大量至3.0g/（kg·d）。同時(shí)補(bǔ)充水溶性、脂溶性維生素及電解質(zhì)，使用避光輸液管，予外周或中心靜脈由輸液泵24 h內(nèi)持續(xù)勻速給入。全日熱量供給比例氨基酸20%、脂肪40%～50%，葡萄糖供給的熱量不低于胃腸外總熱量的50%。

1.2.2 觀察指標(biāo)記錄入院時(shí)一般情況：胎齡、日齡、性別、出生體重、分娩方式、Apgar評(píng)分、診斷、肝功能、血常規(guī)、黃疸、機(jī)械通氣、窒息、是否感染、有無喂養(yǎng)不耐受、住院時(shí)間等。PN相關(guān)內(nèi)容：開始胃腸喂養(yǎng)時(shí)間，達(dá)到全腸道營養(yǎng)的時(shí)間，PN的持續(xù)時(shí)間，氨基酸、脂肪乳、葡萄糖的累積用量，PN的熱量攝入等。按有無PNAC分為PNAC及非PNAC組進(jìn)行分析比較。

1.2.3 PNAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]（1）PN持續(xù)14 d以上；（2）臨床上出現(xiàn)皮膚黃染、白陶土樣大便，且以上癥狀不能用原發(fā)病解釋；（3）直接膽紅素(DB)＞26μmol/L，伴或不伴直接膽紅素與總膽紅素的比值DB/TB)＞50%；（4）除外其他明確原因?qū)е碌哪懼俜e。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS14.0軟件。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素用Logistic回歸模型分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PNAC的發(fā)生率及隨訪結(jié)果本研究47例中PNAC 8例，發(fā)生率為17.02%，最早出現(xiàn)DB＞26μmol/L的時(shí)間為生后（30.6±12.6）d。全部住院病例住院天數(shù)為（52.8±10.7）d。隨訪39例住院期間無PNAC發(fā)生者，出院后亦未發(fā)生。8例PNAC中，3例出院時(shí)黃疸消退，DB正常；5例伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高者，予熊去氧膽酸每日口服，好轉(zhuǎn)后出院帶藥，并隨訪至出院后16周，4例治愈，1例失訪。

2.2 PNAC組與非PNAC組臨床資料比較PNAC組與非PNAC組兩組比較，在胎齡、出生體質(zhì)量、PN提供熱卡、達(dá)到全腸道營養(yǎng)時(shí)間、是否發(fā)生喂養(yǎng)不耐受、PN持續(xù)時(shí)間、開始胃腸喂養(yǎng)時(shí)間、葡糖糖累積用量、氨基酸累積用量、脂肪累積用量等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而機(jī)械通氣、窒息、感染、男性、剖宮產(chǎn)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表1。

2.3 危險(xiǎn)因素分析

2.3.1 單因素分析在以上15個(gè)變量中，經(jīng)χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，在P＜0.05水平篩選出10個(gè)變量，結(jié)果見表2。

2.3.2 多因素條件logistic回歸分析對(duì)單因素分析篩選出的10個(gè)變量做進(jìn)一步條件logistic回歸分析，用向前選擇逐步選入變量，α=0.05，最終入選的變量共6個(gè)，分別是達(dá)到全腸道營養(yǎng)時(shí)間（X6)，PN持續(xù)時(shí)間（X8)，開始胃腸喂養(yǎng)時(shí)間(X9)，葡萄糖積累用量(X13)，氨基酸積累用量(X14)，脂肪積累用量(X15)，見表3。PN持續(xù)時(shí)間是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.812，95%CI:0.039～4.027，P=0.012)。

表1 PNAC組與非PNAC組臨床資料比較

表1 PNAC組與非PNAC組臨床資料比較

因素胎齡（周）出生體質(zhì)量（g）機(jī)械通氣[例（%）]窒息[例（%）] PN提供熱卡[kcal/（kg·d）]達(dá)到全腸道營養(yǎng)時(shí)間（d）喂養(yǎng)不耐受[例（%）] PN持續(xù)時(shí)間（d）開始胃腸喂養(yǎng)時(shí)間（d）感染[例（%）]男性[例（%）]剖宮產(chǎn)[例（%）]葡萄糖積累用量（g/kg）氨基酸積累用量（g/kg）脂肪積累用量（g/kg）PNAC組（n=8）30.89±2.63 1192±107.45 3（37.50）4（50.00）74.99±8.67 41.52±10.52 5(62.50) 53.82±8.74 6.98±2.56 6(75.00) 6(75.00) 2(25.00) 247.38±120.32 61.83±14.73 59.13±13.15非PNAC組（n=39）32.64±2.26 1354±86.69 923.07）12（30.76) 46.73±5.37 29.96±10.36 8(20.51) 24.36±4.38 3.21±1.68 20(51.28) 22(56.41) 8(20.51) 149.64±113.54 40.32±8.32 32.86±8.33t/χ2-1.942 -4.626 0.193 0.483 12.129 2.868 3.96 14.339 5.266 0.683 0.334 0.037 2.356 5.772 7.321P＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表2 影響PNAC發(fā)生的單因素分析

表3 條件Logistic回歸分析篩選變量及參數(shù)值

3 討論

3.1 PNAC的發(fā)生率近年來國外報(bào)道新生兒PNAC的發(fā)生率為7.4%～84%[2]，國內(nèi)報(bào)道VLBW的PNAC的發(fā)生率為20.9%（9/43）[3]、11.6%（5/43）[4]及16.7%（6/36）[5]。1971年，Peden等[6]報(bào)道1例經(jīng)胃腸外營養(yǎng)治療的早產(chǎn)兒發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積。1988年美國臨床營養(yǎng)學(xué)會(huì)正式頒布全靜脈營養(yǎng)治療方案應(yīng)用于兒科。隨著該技術(shù)越來越廣泛的應(yīng)用，PNAC的相關(guān)報(bào)道及研究日漸增多。目前，其發(fā)病機(jī)理仍未完全明確。多項(xiàng)研究顯示PNAC可能與以下因素相關(guān)：（1）胎齡、出生體重。早產(chǎn)兒肝酶系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腸道粘膜屏障功能均未發(fā)育完善，在此基礎(chǔ)上，易出現(xiàn)腸道細(xì)菌的移位、肝臟攝取膽鹽的能力以及膽鹽的腸肝循環(huán)不足。此外，腸道中谷胱甘肽分泌不足，從而使膽汁酸的降解過程受阻。以上特點(diǎn)均使早產(chǎn)兒較足月兒更易發(fā)生PNAC。王瑩等[4]研究表明，出生體重1 000～1 499 g的PNAC發(fā)生率為18%，＜1 000 g的為50%。梁玉美等[5]研究表明，予VLBW腸道外營養(yǎng)14 d以上，發(fā)生PNAC組的體重為（1 080.83±113.51）g，胎齡為（28.67±1.75）周；未發(fā)生的體重則為（1 284.87±69.97）g，胎齡為（32.70±2.04）周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pereira等[7]研究表明，PNAC發(fā)生率＜32周早產(chǎn)兒為13.7%，32～36周為5.3%，＞36周為1.4%。小于胎齡兒更是PNAC的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[8]。（2）禁食。接受PN治療的患兒，不能耐受經(jīng)口喂養(yǎng)，胃腸道曠置，可使血中膽囊收縮素（9CCK)、胃泌素（GAS)及胃動(dòng)素(MOT)的水平顯著降低，導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力不足、膽囊排空障礙、肝臟及膽囊中膽鹽的濃度異常升高，促使PNAC的發(fā)生[9]。（3）感染及內(nèi)毒素血癥。PN期間，感染和內(nèi)毒素血癥為PNAC發(fā)生的重要高危因素，靜脈置管亦增加了反復(fù)感染的機(jī)會(huì)，其中相關(guān)病原菌包括革蘭氏陰性菌及厭氧菌[1，10-11]。（4）PN供給的高熱卡。經(jīng)靜脈給入的過量葡萄糖在轉(zhuǎn)為甘油三酯后沉積在肝臟中，長期輸入氨基酸，影響膽汁分泌，攝入過多脂肪，可引起脂肪肝、肝細(xì)胞腫脹、膽管阻塞，最終導(dǎo)致膽汁淤積，甚至肝功能異常。Kubota等[12]在一項(xiàng)關(guān)于PN的25年的回顧性研究中，將273例接受PN的新生兒按年代分為三組，根據(jù)組別計(jì)算其總熱卡的攝入量及PNAC的發(fā)生率及轉(zhuǎn)歸。研究顯示，隨著總熱卡由100 kCal/（kg·d）下降至70～90 kCal/（kg·d），PNAC的發(fā)生率分別為57%、31%、25%。（5）PN的成分。PN在輸注的過程中，其中的脂肪乳經(jīng)光照后會(huì)合成丙二醛(MAD)，可增加PNAC的發(fā)生率[13]。此外，長鏈脂肪乳在肝臟中的清除有賴于肝細(xì)胞線粒體膜上的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，當(dāng)肉毒堿缺乏時(shí)，其清除率減低，易至肝內(nèi)脂肪聚集。氨基酸的組成亦是重要的危險(xiǎn)因素，具肝毒性的氨基酸如蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等可加重膽汁淤積，而谷氨酰胺、?；撬岬瓤煽鼓懼俜e[14]。PN中的復(fù)合維生素經(jīng)光照后產(chǎn)生過氧化物，可致肝損傷[15]。(6)PN的持續(xù)時(shí)間。近年來的多項(xiàng)研究顯示，PN持續(xù)時(shí)間是重要的相關(guān)危險(xiǎn)因素，持續(xù)時(shí)間越長，PNAC的發(fā)生率越高[16-17]。本組資料顯示PNAC的發(fā)生率為17.02%(8/47)，與國內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)比，發(fā)生率接近，且比例不高。考慮與以下因素有關(guān)：主要研究對(duì)象體質(zhì)量為1 000 g以上，均給予了非營養(yǎng)性吸吮，并盡早給予早期微量喂養(yǎng)。同時(shí)注意PN的熱卡、成分、持續(xù)時(shí)間及維生素的供給，但樣本量較小，進(jìn)一步研究還需多中心、大樣本的統(tǒng)計(jì)回顧。

3.2 PNAC的防治措施鑒于上述PNAC發(fā)生率的多種相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)VLBW可采取以下防治措施：(1)給予非營養(yǎng)性吸吮及盡早經(jīng)口喂養(yǎng)，以縮短PN時(shí)間。(2)避免高熱卡的給入，TPN的熱量控制在70～80 kCal/(kg·d)，當(dāng)口服喂養(yǎng)熱卡達(dá)到75 kCal/(kg·d)后，可停止靜脈營養(yǎng)[18]。(3)使用專用于新生兒的支鏈氨基酸及中長鏈混合的脂肪乳制劑，最大劑量均不超過3 g/(kg·d)。同時(shí)注意補(bǔ)充維生素、電解質(zhì)、微量元素及葡萄糖。(4)藥物的使用。Ng等[19]研究顯示，口服紅霉素可降低PNAC的發(fā)生率。Spencer等[20]研究示給予牛磺酸可降低PNAC的發(fā)生率，還原性谷胱甘肽預(yù)防PNAC亦有積極作用[21]。(4)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)TB及DB可早期發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)支持治療過程中的并發(fā)癥，早期發(fā)現(xiàn)PNAC，并及早處理。

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Incidence and prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis in infants with very low birth weight.

HUANG He,HE Ai-lan,TANG Bi-lian,XIE Hong-zhong,GU Xiao-lin.Department of Pediatrics,People’s Hospital of Futian District of Shenzhen City,Shenzhen 518033,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the incidence and prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC)in infants with very low birth weight(VLBW).MethodsFrom Jan.2006 to Jun.2010,47 infants with VLBW were given parenteral nutyition(PN)for more than 14 days in the Department of Pediatrics in our hospital. They were divided into two groups:with PNAC or without PNAC.Logistic regression analysis were performed.ResultsThe incidence of PNAC was 17.02%.Logistic regression analysis showed that time to establish enteral nutrition,PN duration,initial time of enteral feeding,glucose accumulation dosage,amino acids accumulate dosage,fat milk accumulate amount are closely related to PNAC.PN duration was the independent high risk factors(OR=3.812, 95%CI 0.039～4.027,P=0.012).ConclusionThe incidence of PNAC increased as the increase of the cumulative amount of PN amino acid,the cumulative amount PN fat emulsion,the time of attaining full intestinal nutrients,thelonger the greater chance of PNAC occurred and the time to establish enteral nutrition.Two important measures to reduce the incidence of PNAC are to start enteral nutrition early and to avoid venous intake for high calorie.

Infant with very low brith weight;Parenteral nutrition;Cholestasis;Incidence

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.11.007

R714.51

A

1003—6350（2012）11—017—04

2012-01-10)

黃河（1976—），女，上海籍，主治醫(yī)師，學(xué)士。