張輝 陳曉峰 王海兵 張雷 周文勇 趙明川

近年來手術(shù)治療部分選擇性肺轉(zhuǎn)移瘤患者取得了滿意的療效[1-4]，為進(jìn)一步提高孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者的診療水平，本研究對1967年9月-2010年9月在同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科治療的156例孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，以探討孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷、外科治療的適應(yīng)證、手術(shù)方式以及與預(yù)后有關(guān)的因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 全組共156例孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者接受手術(shù)治療（表1），男96例，女60例；年齡9歲-75歲，中位年齡54歲。53例（34%）因出現(xiàn)癥狀就診而發(fā)現(xiàn)，主要癥狀為胸痛、胸悶、咳嗽、咳痰伴痰中帶血、發(fā)熱等。103例（66%）為原發(fā)腫瘤治療后常規(guī)復(fù)查過程中發(fā)現(xiàn)。21例同時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤與肺轉(zhuǎn)移瘤，其余患者無病生存期（disease free interval, DFI）最長為215個(gè)月，平均37.7個(gè)月。原發(fā)腫瘤為癌者134例（85.9%），其中結(jié)直腸癌48例，腎癌12例，乳腺癌24例，鼻咽癌8例，肝癌11例，食管癌、子宮頸癌、胃癌、甲狀腺癌各3例，賁門癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、喉癌、黑色素瘤、皮膚癌各2例，腺體癌、精原細(xì)胞癌、前列腺癌、陰莖癌、畸胎瘤、惡性胸腺瘤、脊索癌各1例。肉瘤21例（13.5%），其中成骨肉瘤12例，軟骨肉瘤3例，纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤各2例。原發(fā)腫瘤組織學(xué)類型不明1例（0.6%）。

表1 孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后生存因素的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of prognosis of the 156 patients with solitary pulmonary metastases resected

1.2 治療 全組患者經(jīng)術(shù)前評估均可耐受手術(shù)，術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)肺外轉(zhuǎn)移灶。胸部X線片和計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查提示為單側(cè)孤立性單發(fā)腫物，其中58例（37.2%）有分葉、邊緣毛刺、偏心空洞及胸膜凹陷征的表現(xiàn)；98例（62.8%）為邊緣清楚、密度均勻的類圓形腫塊。17例肺轉(zhuǎn)移瘤直徑＜1 cm，經(jīng)隨訪3個(gè)月到半年后發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)明顯增大，遂采取手術(shù)治療。全組共實(shí)施手術(shù)178次，其中行1次手術(shù)136例（87.2%），行2次手術(shù)18例（11.5%），行3次手術(shù)2例（1.3%）。手術(shù)方式主要根據(jù)肺轉(zhuǎn)移瘤的部位、大小來決定。行不規(guī)則肺部分切除術(shù)（包括肺楔形切除術(shù)）87次（48.9%），肺段切除術(shù)23次（12.9%），肺葉切除術(shù)63次（35.4%），由于腫瘤較大且位于肺門部行全肺切除5次（2.8%），其中開胸手術(shù)104次（58.4%），行電視胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery, VATS）74次（41.6%）。113例患者行肺門及縱隔淋巴結(jié)系統(tǒng)性清掃，其中全肺切除術(shù)和肺葉切除術(shù)患者均進(jìn)行了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，行不規(guī)則肺部分切除術(shù)和肺段切除術(shù)的患者部分進(jìn)行了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。全組患者術(shù)后根據(jù)相應(yīng)的病理類型給予輔助性化療。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對影響預(yù)后的因素進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效與預(yù)后 全組無圍手術(shù)期死亡病例。12例術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，其中心率失常8例，呼吸衰竭1例，肝功能不全1例，乳糜胸1例，肺部感染合并心率失常1例，經(jīng)治療后均順利恢復(fù)。全組隨訪153例，隨訪時(shí)間1年-10年，隨訪率為98.1%，隨訪形式主要采用電話隨訪，部分患者采用信訪。本次隨訪中有3例患者失訪，18例患者死于其它疾病，失訪及死于其它疾病患者的生存期算作截尾數(shù)據(jù)。本組患者中位生存時(shí)間為35.8個(gè)月。1年、3年、5年、7年及10年生存率分別為83.3%、46.5%、31.2%、22.8%、15.7%（圖1）。113例患者行肺門及縱隔淋巴結(jié)系統(tǒng)性清掃，21例（18.6%）術(shù)后病理證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5年生存率分別為37.3%和12.5%。原發(fā)腫瘤以頭頸部癌、結(jié)、直腸癌和軟組織肉瘤的預(yù)后較好，5年生存率分別為41.2%、37.8%、36.9%。行肺葉切除術(shù)患者的預(yù)后較好，5年生存率為38.5%；行肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)患者的5年生存率分別為29.3%和28.4%，與肺葉切除術(shù)患者5年生存率相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。行VATS或開胸手術(shù)患者的5年生存率分別為33.3%和27.4%，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.590, P=0.442）（圖2）。

2.2 影響預(yù)后的相關(guān)因素分析 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺葉切除方式是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立因素。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、采取肺葉切除術(shù)的患者預(yù)后較好（表2），而年齡、性別、轉(zhuǎn)移瘤大小、轉(zhuǎn)移瘤在肺部的位置、原發(fā)腫瘤病理類型和采取VATS或開胸手術(shù)與患者的預(yù)后無關(guān)。

3 討論

3.1 孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷及影像學(xué)檢查 大多數(shù)孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者早期癥狀并不明顯，在本次研究的全部病例中，53例（34%）因出現(xiàn)胸痛、胸悶、咳嗽等癥狀而就診，大多數(shù)患者是在原發(fā)腫瘤治療或隨訪過程中發(fā)現(xiàn)。因此關(guān)于肺轉(zhuǎn)移瘤的術(shù)前診斷主要依據(jù)患者是否有惡性腫瘤的病史及影像學(xué)檢查。孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤在胸部X線和胸部CT上主要表現(xiàn)為單發(fā)的圓形、類圓形腫塊，也可表現(xiàn)為單發(fā)的結(jié)節(jié)影，部分病例還可表現(xiàn)為形狀不規(guī)則、邊緣呈毛刺狀的典型原發(fā)型肺癌的影像學(xué)特點(diǎn)。本次研究有58例具有原發(fā)性肺癌的典型影像學(xué)特點(diǎn)，經(jīng)術(shù)后病理學(xué)診斷確診為肺轉(zhuǎn)移瘤。對于術(shù)前影像學(xué)檢查提示為小結(jié)節(jié)的患者，需要進(jìn)行短期的影像學(xué)觀察。本次研究中有17例患者術(shù)前影像學(xué)檢查提示為小結(jié)節(jié)，在隨訪過程中出現(xiàn)結(jié)節(jié)增大，遂實(shí)施手術(shù)，經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為肺轉(zhuǎn)移瘤。

有學(xué)者報(bào)道了高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（high-resolution computed tomography, HRCT）及正電子發(fā)射斷層與計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission computed tomography,PET-CT）對診斷肺轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度。Pfannschmidt等[5]報(bào)道HRCT在掃面厚度分別為3 mm和5 mm時(shí)對診斷肺轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度分別達(dá)到88.8%和83.7%，對診斷1 mm-4 mm肺轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度分別達(dá)到74.7%和64.0%。Margaritora等[6]報(bào)道了傳統(tǒng)CT和HRCT對診斷肺轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度，對診斷＞1 cm的肺轉(zhuǎn)移瘤，兩者均達(dá)到了100%的靈敏度，對＜6 mm的肺轉(zhuǎn)移瘤傳統(tǒng)CT和HRCT的靈敏度則分別降至62%和48%，但是總體來說兩者對診斷肺轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度達(dá)到82.1%。另外Fortes等[7]報(bào)道了PET-CT對診斷肺轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度達(dá)到了65.7%，對于那些結(jié)節(jié)直徑＞1 cm的肺轉(zhuǎn)移瘤，靈敏度提升到了87.8%，而對于直徑＜1 cm的肺轉(zhuǎn)移瘤靈敏度僅為29.6%，并且對不同的原發(fā)腫瘤引起的肺轉(zhuǎn)移瘤靈敏度也不同，對于肉瘤靈敏度僅為44%，而對鱗狀細(xì)胞癌則達(dá)到93%，因此研究者認(rèn)為PET-CT不能單獨(dú)用于對肺轉(zhuǎn)移瘤的術(shù)前診斷，但可用于對患者的術(shù)前評估。

表2 孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后生存因素的多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of prognosis of the 156 patients with solitary pulmonary metastases resected

圖1 156例孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后生存曲線Fig 1 Postoperative survival curve of the 156 patients with solitary pulmonary metastases

圖2 VATS組與開胸組患者術(shù)后生存分析（P=0.442）Fig 2 Surivival analysis between the VATS group and the thoracotomy group (P=0.442). VATS: video-assisted thoracic surgery.

3.2 孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)方式 目前已公認(rèn)的肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)適應(yīng)證[3,8]包括：①患者可以耐受本次手術(shù)；②術(shù)前肺功能測試表明有足夠的肺功能儲(chǔ)備；③原發(fā)病灶已得到切除或有效控制；④無肺外轉(zhuǎn)移灶的證據(jù)；⑤除此之外沒有更有效的治療措施。在本次研究中有21例患者同時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤和肺部轉(zhuǎn)移灶，在原發(fā)腫瘤切除后才實(shí)施肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，手術(shù)取得了滿意的療效。其余患者在上述手術(shù)適應(yīng)證下進(jìn)行手術(shù)，也取得了滿意的療效。手術(shù)方式的選擇需要遵循最大程度的切除腫瘤，最大限度的保留正常肺組織這一基本原則。術(shù)式可包括肺楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)、不規(guī)則肺部分切除術(shù)以及肺葉切除術(shù)和全肺切除術(shù)。在完全切除腫瘤的前提下要盡可能減少對患者的創(chuàng)傷。目前已有學(xué)者采用VATS切除肺轉(zhuǎn)移瘤，但是以往研究認(rèn)為[9,10]VATS應(yīng)該只用于對肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷而非治療，因?yàn)樵赩ATS中不能用手對肺進(jìn)行充分觸診，往往僅能發(fā)現(xiàn)胸膜下的病灶，易遺漏自肺表面不能看見或術(shù)前影像學(xué)檢查未能發(fā)現(xiàn)的病變，從而造成轉(zhuǎn)移瘤切除不完全。但是近年來隨著HRCT及PET-CT在臨床上的逐漸普及，對診斷肺轉(zhuǎn)移瘤的靈敏度也在逐漸提高[5,6]，這促進(jìn)了VATS在治療肺轉(zhuǎn)移瘤方面的應(yīng)用。Mutsaerts等[11]研究發(fā)現(xiàn)采用VATS或常規(guī)開胸術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移瘤，兩種方式的患者術(shù)后生存期沒有明顯不同。Carballo等[12]通過研究采用VATS或開胸術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，VATS組的5年生存率明顯高于開胸組（69.6% vs 58.8%）。在本次研究中我們使用VATS或者開胸手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移瘤，兩組5年生存率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮到VATS具有對患者創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，我們認(rèn)為對符合手術(shù)適應(yīng)證的患者可以采用VATS行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，如果術(shù)中出現(xiàn)病灶定位困難，可以輔助小切口，以明確定位，并探查全肺有無術(shù)前檢查遺漏的病灶，盡可能做到轉(zhuǎn)移瘤的完全切除。

3.3 影響預(yù)后的因素 文獻(xiàn)[13,14]報(bào)道影響肺轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后生存的主要因素有轉(zhuǎn)移瘤是否完全切除、原發(fā)腫瘤的病理類型和轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目。在本次研究中有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺葉切除方式是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立因素。本組共有113例患者行肺門及縱隔淋巴結(jié)的系統(tǒng)性清掃，其中21例術(shù)后病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5年生存率分別為37.3%和12.5%。Pfannschmidt等[15]分析了245例行肺轉(zhuǎn)移瘤切除伴肺門及縱隔淋巴結(jié)清掃的患者的臨床資料，他們發(fā)現(xiàn)18%的患者會(huì)出現(xiàn)肺和肺門淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，9%的患者會(huì)出現(xiàn)肺、肺門和縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，5%的患者出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為64個(gè)月，出現(xiàn)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的為33個(gè)月，而出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的只有21個(gè)月。因此我們認(rèn)為在術(shù)中應(yīng)行肺門和縱隔淋巴結(jié)的系統(tǒng)性清掃，以便評估患者的預(yù)后并指導(dǎo)下一步的治療。另外，在本次研究中行肺葉切除術(shù)患者的預(yù)后較好，5年生存率為38.5%。在原發(fā)腫瘤中以頭頸部癌、結(jié)直腸癌和軟組織肉瘤的預(yù)后較好，5年生存率分別為41.2%、37.8%和36.9%。Petersen等[16]報(bào)道黑色素瘤患者的預(yù)后較差，研究者對1,720例黑色素瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者的臨床資料分析后發(fā)現(xiàn)5年生存率僅為13%。頭頸部腫瘤患者的預(yù)后相對較好，5年生存率可達(dá)到20.9%-59%，而年齡、性別、腫瘤大小與患者的預(yù)后無關(guān)[4]。

總之，本次研究通過回顧性分析孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)對診斷明確、符合手術(shù)指征的患者行孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，可取得滿意的手術(shù)療效。但是目前仍缺乏關(guān)于孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤的前瞻性隨機(jī)對照研究，因此對于那些接受手術(shù)治療但效果不佳的患者而言，是否能真正從手術(shù)中獲益并不明確。因此對于手術(shù)治療孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤的療效有待進(jìn)一步觀察，并需要大規(guī)模的臨床隨機(jī)對照研究來進(jìn)行驗(yàn)證，從而進(jìn)一步提高對孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤的診斷和治療水平，提高患者的生存率。