楊甜 王成永

在新型給藥系統(tǒng)中，以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋藥動力學為特征的滲透泵型控釋制劑，是被公認的最理想的口服控釋給藥系統(tǒng)之一，已經成為國內外研究的熱點[1-2]。

洛索洛芬鈉（Loxoprofen Sodium）又稱環(huán)氧洛芬鈉、氯索洛芬鈉，由日本三共株式會社研發(fā)。作為第一個前體型苯丙酸類非甾體抗炎藥，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用，尤其是鎮(zhèn)痛作用最強。臨床上廣泛用于治療類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、慢性風濕性關節(jié)炎等[3-4]。

將洛索洛芬鈉制成滲透泵型控釋片，既能保留洛索洛芬鈉原有的起效迅速、抗炎強效且均衡、胃腸道刺激小的特點，又充分利用了滲透泵型控釋片的能夠使血藥濃度較長時間地維持在有效范圍內、釋藥速率不受胃腸道可變因素影響的優(yōu)點，可以減少用藥次數(shù)與全身副作用，提高了藥物的安全性和有效性。

1 儀器與試藥

TDP單沖壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）；BY300A型小型包衣鍋（上海黃海藥檢儀器廠）；RCZ-SB藥物溶出儀（天津大學無線電廠）；AG285型電子天平（上海梅特勒·托利多公司）；YB-1A真空干燥箱（天津科儀器廠）；78HW-1恒溫磁力攪拌器（江蘇中大儀器廠）；TU-1901雙束紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限公司）。

洛索洛芬鈉對照品（中國藥品生物制品檢定所）；洛索洛芬鈉（江西金峰原料藥有限公司）；氯化鈉（NaCl，上?；瘜W試劑有限公司）；羥丙甲基纖維素K4M（HPMC K4M，淮南山河藥用輔料有限公司）；乳糖（Lactose，中國惠興生化試劑有限公司）；硬脂酸鎂（齊齊哈爾制藥廠）；醋酸纖維素（CA，國藥集團化學試劑有限公司）；聚乙二醇400（PEG400，國藥集團化學試劑有限公司）。

2 方法與結果

2.1 洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的制備 片芯的制備：將處方量的洛索洛芬鈉與過100目篩的各種輔料，以等量遞加法混合均勻，加入適量粘合劑，過30目篩制粒，于45℃下鼓風干燥2h，過20目篩整粒，加入適量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，制得片芯。

包衣液的制備：將醋酸纖維素、聚乙二醇400溶于丙酮中，攪拌至完全溶解，即得包衣液。

片芯包衣及打孔：將片芯置于包衣鍋內，噴入包衣液，包衣溫度控制在40℃，至包衣膜增重達到要求，包衣片在干燥箱中40℃下干燥24h。用0.8mm微型鉆頭在包衣片兩側中心處打釋藥孔，即得洛索洛芬鈉滲透泵片。

2.2 洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片釋放度測定方法的建立

2.2.1 檢測波長的選擇 分別稱取適量的洛索洛芬鈉對照品和處方量輔料，用釋放介質溶解，稀釋，按紫外分光光度法，在200～400nm波長范圍內進行紫外掃描。結果，洛索洛芬鈉溶液在222nm處有最大吸收，而輔料無吸收，可見輔料對洛索洛芬鈉測定無干擾，故確定222nm為釋放介質中藥物濃度的測定波長。

2.2.2 標準曲線的建立 精密稱取洛索洛芬鈉對照品10mg，置于100mL容量瓶中，釋放介質溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液備用。精密吸取貯備液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0mL分別置于10mL容量瓶中，用釋放介質稀釋至刻度，搖勻，用紫外分光光度法在222nm波長處測定吸收度。以吸收度A對濃度C作線性回歸，得回歸方程A＝0.0258C＋0.0121，r=0.9999，由結果可見，洛索洛芬鈉在5～30μg/mL濃度范圍內與吸收度線性關系良好。

2.2.3 釋放度測定方法 取洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片，依據(jù)釋放度測定法（《中國藥典》2010版二部附錄XD第一法），以脫氣900mL蒸餾水為釋放介質，采用轉籃法，轉速為100r/min，介質溫度為（37±0.5）℃，分別于2、4、6、8、10、12h取樣5mL，同時補加等溫同體積釋放介質，樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，必要時用釋放介質稀釋適當倍數(shù)，以釋放介質為空白，在222nm處測定吸收度，根據(jù)標準曲線計算洛索洛芬鈉的累計釋放度。

2.3 洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片體外釋藥影響因素考察

2.3.1 促滲劑的種類對釋放的影響 滲透泵型控釋片釋藥的驅動力之一是半透膜內外的滲透壓差，洛索洛芬鈉屬于極易溶解的藥物，其飽和溶液本身即具有較高的滲透壓，因而與氯化鈉一同作為促滲劑備選。在洛索洛芬鈉含量、其余輔料和包衣工藝相同的條件下，考察以藥物自身和氯化鈉作為促滲劑對藥物釋放行為的影響。結果表明，洛索洛芬鈉飽和溶液本身具有的滲透壓不能提供持久的釋藥動力，在釋藥后期，釋藥動力明顯不足，累積釋藥不足70%，因此，需要添加少量的滲透壓促進劑來滿足釋藥動力的需求。本文選用氯化鈉作為滲透促進劑。

2.3.2 促滲劑的用量對釋放的影響 在洛索洛芬鈉含量、其余輔料和包衣工藝相同的條件下，分別加入不同量的氯化鈉，考察滲透壓促進劑的用量對藥物釋放行為的影響，結果見圖1。結果表明，氯化鈉用量的不同對藥物釋放具有顯著影響，隨著氯化鈉用量的增加，藥物的釋放速率加快。

2.3.3 阻滯劑的用量對釋放的影響 以HPMC K4M作為阻滯劑，在洛索洛芬鈉含量、其余輔料和包衣工藝相同的條件下，在片芯處方中分別加入10、20、30mg的HPMC K4M，考察阻滯劑HPMC K4M的用量對藥物釋放行為的影響，結果見圖2。結果表明，阻滯劑HPMC K4M的用量對藥物釋放速率有明顯的影響。隨著片芯中阻滯劑HPMC K4M加入量的增加，片芯的膨脹率增加，片芯內的粘度增大，水分子透過包衣膜進入片芯的速率減慢，造成藥物的釋放速率變慢，而較大用量的HPMC K4M的存在也會使片芯膨脹過大至膜破裂，影響用藥安全性。同時，根據(jù)輔料最小化原則，本文選擇HPMC K4M的用量為10mg。

2.3.4 聚乙二醇的用量對釋放的影響 本文選用醋酸纖維素半透膜中常用的聚乙二醇400（PEG 400）作為致孔劑。在包衣液中分別加入3、5、7ml/L PEG 400，對同一批號片芯包衣，控制包衣增重一致，進行釋放度試驗，考察PEG 400的用量對藥物釋放行為的影響，結果見圖3。結果表明，PEG 400的用量對藥物的釋放具有顯著影響。隨著PEG 400加入量的增多，PEG 400在包衣膜上形成的微小孔道增多，水分進入膜內的速度加快，造成藥物釋放速率的增快。

圖1 促滲劑的用量對藥物釋放的影響。

圖2 阻滯劑的用量對藥物釋放的影響。

圖3 不同PEG 400用量對藥物釋放的影響。

2.3.5 包衣增重對釋放的影響 以衣膜重量(以片芯增重計算)表示衣膜的厚度，分別對同一批片芯用同一處方的包衣液包衣，制備包衣增重分別為3%、4%、5%的控釋片，考察包衣增重的不同對藥物釋放行為的影響，結果見圖4。結果表明，包衣增重對控釋片的釋藥具有顯著影響，隨著衣膜厚度的增加，藥物的釋放速度降低。這是由于包衣厚度增加，既降低了水分向膜內的滲透速率，又降低了藥物向膜外的釋放速率。

2.3.6 釋藥孔徑對釋放的影響 在同一批包衣片兩側中心分別打0.6、0.8、1.0mm的釋藥孔，進行釋放度試驗，考察釋藥孔徑大小對釋藥行為的影響，結果見圖5。結果顯示，釋藥孔徑分別為0.6、0.8、1.0mm時，其釋藥曲線無明顯差異，因此在試驗中將釋藥孔徑定為0.8mm。

3 討論

圖4 不同包衣增重對藥物釋放的影響。

圖5 釋藥孔徑對藥物釋放的影響。

在預試驗的過程中，分別采用濕法制粒壓片和全粉末直接壓片，結果發(fā)現(xiàn)采用全粉末直接壓片時，制得的片劑光滑，成型性好，但需要較大的壓力，對沖模的磨損較大，另外，由于粉末的流動性不佳，使得片重差異較大，且在壓片的過程中產生粉塵較多。而濕法制粒壓片的壓片顆粒流動性和壓縮成型性好，壓力無需很大，本藥物對濕熱穩(wěn)定，且片芯中各組分混合均勻，并且減少了粉塵的污染，有利于進行工業(yè)化大生產。因此，本文選用濕法制粒壓片工藝制備滲透泵型控釋片。

在制備的過程中，采用雙面機械打孔制備滲透泵型控釋片，雙面打孔既可以使藥物的釋放更加穩(wěn)定，又可以避免藥物從一個釋藥孔釋放時，由于局部藥物濃度過高而產生胃腸道刺激等副作用。

[1]唐星.口服緩控釋制劑[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:203-208.

[2]顏琨,梅興國.滲透泵給藥系統(tǒng)設計原理關鍵技術與發(fā)展動態(tài)[J].國際藥學研究雜志,2010，37（2）：92-97.

[3]湯光,李大魁.現(xiàn)代臨床藥物學[M].2版,北京:化學工業(yè)出版社,2008:187-188.

[4]周淑琴.新型非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的研究進展[J].上海醫(yī)藥,2008,29(10):468-469.