林念童 ，潘速躍

（1.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510515；2.廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州 510120）

急性腦卒中因發(fā)病率、致殘和致死率高，已經(jīng)成為中國疾病負擔的首位［1］，其中缺血性腦卒中占70%～80%［2］，如何有效地治療缺血性腦卒中，仍是國家衛(wèi)生部第十二個五年計劃重心所在。阿替普酶（tPA）作為目前唯一被循證醫(yī)學證明有效治療急性腦卒中的溶栓藥物［3］，已經(jīng)在國外得到了廣泛的使用。2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南雖然已經(jīng)將其列為Ⅰ類證據(jù)、A級推薦，但僅適用于發(fā)病4.5 h內(nèi)的超急性腦卒中患者，同時也建議有條件的醫(yī)院可以選擇患者，開展擴展時間窗的溶栓研究［4］。由于國內(nèi)尚缺乏阿替普酶溶栓治療有效性和安全性的對照研究，4.5 h時間窗是否適合中國國情，仍缺乏有說服力的臨床證據(jù)。

自2005年1月開始，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院和廣州醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院已開始按國外溶栓的指南和經(jīng)驗，逐步開展了急性缺血性腦卒中阿替普酶溶栓治療，迄今已經(jīng)積累了一定數(shù)量的擴展時間窗溶栓病例，同時也摸索了不同溶栓方式的有效性和安全性，病歷資料完整，預后評價指標齊全，非常有利于進行回顧性分析。本文采取前瞻性隊列研究的方法回顧性分析本院近年來腦卒中溶栓患者資料，初步探討漢族城市居民腦卒中溶栓時間窗與預后的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

由于超急性缺血性腦卒中不同于通常所謂腦梗死，病情的結(jié)局與溶栓措施密切相關(guān)，所以本研究入選患者均以Kidwell的定義［5］為標準，即明確的急性缺血性腦卒中定義為快速進展的腦功能缺失，后期可以被磁共振（MRI）、CT或DSA證實。入選患者均源自2005年1月至2012年3月連續(xù)登記的急性缺血性腦卒中病例，以出院第一診斷ICD-10編碼為準，檢索范圍覆蓋I63-I67；入選標準如下:1）美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分 4～25 分；2）接受過tPA（愛通立，德國博林格殷格翰公司）靜脈或動脈溶栓治療；3）入院基線CT、MRI掃描未發(fā)現(xiàn)明顯異常信號，或者低信號區(qū)域小于三分之一血管供血區(qū)；4）所有患者從癥狀出現(xiàn)到接受治療時間均在12 h以內(nèi)。排除標準與美國的NINDS試驗類似［3］，但未排除溶栓時刻血糖和血壓異常和輕微凝血功能及血細胞異常者。

1.2 研究方法

時間窗定義為癥狀出現(xiàn)到溶栓治療的時間，如為“覺醒中風”發(fā)病時間不明，則以入睡前最后時間點為發(fā)病時間。疑似急性腦卒中患者達到急診科后，急診醫(yī)生一方面通知神經(jīng)內(nèi)科二值醫(yī)生，并通知放射科準備頭部CT掃描，護士立即建立肘靜脈通道，生理鹽水維持，抽血查血常規(guī)和凝血功能。如果CT掃描顯示腦出血或嚴重凝血異?；蚴巧笜水惓?，則患者進入常規(guī)治療流程；如果CT掃描無異常發(fā)現(xiàn)或低密度區(qū)小于三分之一動脈供血區(qū)域，發(fā)病3 h內(nèi)基本進行標準靜脈溶栓；發(fā)病3～9 h則加做CT或MR多模式影像，如果影像半暗帶明顯存在，綜合卒中的血管類型，由神經(jīng)科二線醫(yī)生決定，是否靜脈溶栓或緊急動脈溶栓；發(fā)病10 h以上者，征得患者本人或家屬同意，綜合病灶、責任血管和臨床評分，一般采取動脈途徑進行超選擇性溶栓。靜脈溶栓按照最大劑量0.9 mg·kg-1，先10%在1 min內(nèi)團注，余下90%靜脈點滴1 h以上。動脈溶栓以Seldinger法穿刺股動脈，全身肝素化，取5Fpig導管及單彎導管分別進行主動脈弓和全腦血管造影，發(fā)現(xiàn)血栓阻塞的責任血管后，用黑泥鰍在路圖下將Cordis管和微導絲置于血栓近端，導管內(nèi)注入阿替普酶進行選擇性溶栓，速度約1 mg·min-1，以血栓溶通為準，最大劑量不超過30 mg，溶栓結(jié)束后再次造影了解血管的再通情況。臨床結(jié)局評價指標使用治療后 90 d 時改良的 Rankin（mRs）量表［6］:0～1 分（預后良好）為患者完全無癥狀或僅有輕微癥狀者；2～6分（預后不良，包含死亡）為患者部分依賴他人者，同時對死亡結(jié)局進行單獨安全性評價。納入分析的臨床資料中還包括人口學特征、溶栓的方式（靜脈或動脈）、用藥劑量、NIHSS評分、各項生化和凝血指標、生命體征指標、卒中OCSP臨床分型［7］和病因?qū)WTOAST分型［8］；頸動脈、椎動脈超聲和心臟彩色超聲結(jié)果，心電圖重要發(fā)現(xiàn)；重要的已知危險因素如高血壓史、糖尿病史、心肌梗死史、心功能不全史、心房纖顫史、吸煙和酗酒史等。所有資料均利用MicrosoftOffice Excel 2003（Microsoft Corporation，Redmond，WA，USA）錄入和核查。隨訪通過電話訪問、信訪或家訪方式于2012年6月前全部完成。

1.3 統(tǒng)計學方法

因連續(xù)性變量多為左偏態(tài)分布，故以中位數(shù)表示集中趨勢，四分位間距表示離散趨勢；分類變量以百分比表示。先使用Pearson相關(guān)性矩陣檢驗自變量和結(jié)局變量的相關(guān)性，挑選P值小于0.15者為候選變量，在分析時間窗對預后影響時同時校正候選自變量，以評價時間窗的獨立影響。多因素Logistic回歸中，采取逐步后退法，最大似然比檢驗，變量入選標準為0.05，剔除標準為0.10。采用ROC曲線確定自變量最佳分界點，同時用Mann-Whitney U檢驗、Pearson卡方或Fisher’s精確概率法檢驗組間差異。P＜0.05（雙側(cè)）被認為差異有統(tǒng)計學意義，使用IBM SPSS Statistics version 19統(tǒng)計軟件計算。

2 結(jié)果

本研究共納入100例患者，其中男44例（44%），女56例（56%）；年齡中位數(shù)73歲，中位時間窗4 h，中位用藥劑量為50 mg；中位NIHSS評分13分，中位體質(zhì)量59.8 kg；靜脈溶栓67例（67%），動脈溶栓33例（33%）；溶栓后 90 d預后良好 37例（37%），預后不良 63例（63%）；死亡 15例（15%）。Spearman相關(guān)性分析中，與預后相關(guān)的臨床因素為NIHSS評分、心衰史、酗酒史、血肌酸酶、尿素氮、血漿總蛋白、國際標準比值、部分凝血活酶時間、中性粒細胞計數(shù)和血二氧化碳分壓10個自變量。時間窗按傳統(tǒng)觀念分段:﹤3 h 25 例，3～6 h 58 例，﹥6～12 h 17 例，各段溶栓后90 d mRs評定預后良好與不良比例相比差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.171，P=0.557，圖 1）,即使在Logistic回歸中，校正上述10個自變量和人口學、用藥途徑和用藥劑量后，時間窗因素對預后不良仍無獨立影響 （P=0.237，OR=0.858，95%CI 0.666～1.106）。對溶栓后90 d死亡影響因素相關(guān)性分析中，溶栓途徑、時間窗、用藥劑量、基線體溫、NIHSS評分、既往卒中史、OCSP臨床分型、血尿素氮、溶栓前血糖、國際標準比值、血漿D二聚體、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、基線時血氧飽和度14個變量與死亡可能相關(guān)，生存和死亡2組臨床影響因素比較見表1-2。Logistic回歸后，時間窗、NIHSS評分和體溫3個因素與死亡獨立相關(guān)（表3），ROC曲線下面積分別為 0.713、0.905 和 0.624（圖 2），但時間窗因素與死亡結(jié)局呈負相關(guān)關(guān)系，即發(fā)病時間窗越短，溶栓后死亡率反爾越高，并且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.761，P=0.021,圖 3）；其他 2 個因素呈正相關(guān)，NIHSS評分越重、基線體溫越高均與較高的死亡率有關(guān)。為進一步分析時間窗、NIHSS評分和體溫的交互影響因素，筆者對時間窗因素進行了分層分析，依據(jù)ROC曲線NIHSS評分和體溫的最佳分界值分別為21分和36.9℃，分層條圖顯示NIHSS、體溫與時間窗對死亡結(jié)局均有交互性，除低體溫并且病情較輕組外，其余3個亞組死亡分布均顯示時間窗越短者，死亡構(gòu)成比越高，并且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖4）。從臨床簡便實用角度出發(fā)，筆者將基線時NIHSS評分值除以時間窗值，生成一個新變量——單位時間NIHSS改變值，該變量仍然對死亡結(jié)局有較強的預測價值，曲線下面積達到0.904，最佳分界值為5.14，從臨床意義考慮，單位時間NIHSS改變值，即代表進展性卒中的嚴重程度，比單一的卒中嚴重程度評分和時間窗因素更加具有代表性，改變值越大，死亡可能性越大，因此能夠比較好地反映本研究隊列中溶栓后死亡率在時間窗較短組較高的臨床特點；如果按分界值計算，單位時間NIHSS改變值小于5分·h-1者，溶栓后90 d生存概率可增加約 27 倍（P=0.000，OR=28.03，95%CI 5.74～136.76），超過此界限溶栓后死亡風險顯著性增大。

圖1 各時間段溶栓后90 d mRs評定結(jié)果比較

圖2 溶栓后90 d死亡影響因素ROC曲線

圖3 時間窗與溶栓后90 d死亡關(guān)系

圖4 NIHSS評分和體溫與時間窗的交互影響

表1 生存組和死亡組各臨床影響因素比較（一） %

表2 生存組和死亡組各臨床影響因素比較（二） 中位數(shù)

表3 與溶栓后90 d死亡獨立相關(guān)的影響因素

3 討論

本文研究結(jié)果顯示漢族城市居民急性腦卒中溶栓結(jié)局與傳統(tǒng)時間窗定義無顯著相關(guān)性，而急性腦卒中病情的發(fā)展速度則與溶栓后90 d死亡獨立相關(guān)。國外靜脈溶栓大型臨床試驗薈萃分析顯示，溶栓時間窗超過4.5 h，溶栓后獲益差異已無統(tǒng)計學意義［9］，但是這些資料均來源于嚴格定義的靜脈溶栓試驗協(xié)議，沒有包含利于特殊影像手段挑選潛在的適合溶栓的患者，也沒有探討動脈溶栓方式合理的“時間窗”。本研究隊列中入選患者包含了按ITAIS協(xié)議［10］挑選的患者，即時間窗超過傳統(tǒng) 4.5 h、NIHSS評分超過4分但基線影像學表現(xiàn)不嚴重（影像損害和功能缺損不匹配）的患者，另外，擴展時間窗治療患者中，多數(shù)選擇了超選擇性的動脈溶栓（占72.7%），由于特殊患者挑選和特殊方式溶栓國內(nèi)外均缺乏對照性研究，有效性無明確的臨床證據(jù)。本文在多因素分析中雖然校正了溶栓方式這個變量，擴展時間窗溶栓與傳統(tǒng)時間窗溶栓效果相當，但顯然在不同時間段溶栓方式分布不均衡，今后仍有待大樣本、多中心的比較性研究來證實內(nèi)在和外在真實性，筆者推測，高度選擇性和特殊方式溶栓患者，仍然有可能使部分超過“時間窗”患者獲益，總體上使得時間因素在本研究隊列中影響不顯著，今后亟待開展對照性研究，證實這種溶栓模式的有效性。在實際工作中，國內(nèi)外溶栓指南“規(guī)定”的4.5 h時間窗，對于基層醫(yī)院具有普適性，在大型教學醫(yī)院，有條件應積極開展擴展時間窗的溶栓研究。關(guān)于溶栓后死亡影響因素，筆者發(fā)現(xiàn)在急性缺血性腦卒中綜合征溶栓隊列中，短時間快速進展的卒中溶栓后死亡率反而更高，首次提出進展性腦卒中的量化概念對預測溶栓后死亡的意義。多年來關(guān)于進展性卒中并無統(tǒng)一的定義，但多以單位時間內(nèi)卒中評分的改變值作為參考［11］，進展性卒中的病理生理機制也少有研究，推測可能與腦的血流動力學、血栓形成和發(fā)展、興奮性氨基酸和自由基損傷等機制有關(guān)［12］，提示今后臨床工作中，不僅要注意挑選“超時間窗”適合溶栓患者，使患者最大程度獲益，同時注意應避免以機械的觀點看待時間窗，對于嚴重進展性卒中，即使發(fā)病時間很短，也應考慮積極的聯(lián)合溶栓和神經(jīng)保護措施，減少死亡率。本研究也存在一定的缺陷，主要是沒有納入未溶栓患者作為對照組，因此不能推斷擴展時間窗溶栓與未溶栓相比是否有效；其次雖然課題設計為前瞻性隊列，但未評價不同治療小組綜合治療方案和神經(jīng)功能評定的一致性，有可能造成觀測偏倚。再次由于倫理學原因，患者溶栓方式?jīng)]有隨機化，選擇偏倚不可避免。

［1］中國衛(wèi)生部.第三次全國死因調(diào)查主要情況［J］.中國腫瘤，2008，17（5）:344-345.

［2］Quest協(xié)作組.中國急性缺血性腦卒中治療現(xiàn)狀［J］.中華神經(jīng)科雜志，2009，42（4）:223-228.

［3］No authors 1:sted.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The national institute of neurological disorders and stroke rt-PA stroke study group［J］.N Engl J Med,1995,333（24）:1581-1587.

［4］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010［J］.中華醫(yī)學信息導報,2010,25（14）:16-19.

［5］Kidwell C S,Warach S.Acute ischemic cerebrovascular syndrome:diagnosticcriteria［J］.Stroke，2003，34（12）:2995-2998.

［6］Sulter G,Steen C,De Keyser J.Use of the barthel index and modified rankin scale in acute stroke trials［J］.Stroke，1999，30（8）:1538-1541.

［7］Warlow C.Impact commentaries.A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community:the Oxfordshire Community Stroke Project,1981-86 ［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2012，83（6）:579.

［8］Adams H J,Bendixen B H,Kappelle L J,et al.Classifi-cation of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment［J］.Stroke，1993，24（1）:35-41.

［9］Lees K R,Bluhmki E,von Kummer R,et al.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS,NINDS,and EPITHET trials ［J］.Lancet,2010,375（9727）:1695-1703.

［10］Wang Y,Liao X,Zhao X,et al.Imaging-based thrombolysis trial in acute ischemic stroke-II （ITAIS-II）［J］.Int J Stroke,2009,4（1）:49-53,49.

［11］Davalos A,Cendra E,Teruel J,et al.Deteriorating ischemic stroke ［J］.Neurology,1990,40（12）:1865.

［12］Del B A,Palumbo V,Lamassa M,et al.Progressive lacunar stroke:Review of mechanisms,prognostic features,and putative treatments ［J］.Int J Stroke,2012,7（4）:321-329.