孔軼

肝臟是惡性腫瘤最常見轉移臟器，目前肝轉移瘤主要治療手段包括全身化療，局部治療如手術、射頻消融治療、經皮肝動脈栓塞化療(TACE)等。手術切除對可切除肝轉移瘤療效肯定，但大多數患者在發(fā)現肝轉移癌時已失去了手術切除的指征;而化療則不能達到徹底殺滅腫瘤細胞的目的［1］。近年來射頻消融(Radiofrequency Ablation，RFA)以其微創(chuàng)、安全、病灶毀損完全，且能反復治療等特點，在肝臟轉移瘤治療中獲得廣泛認可［2、3］。本文回顧分析RFA聯合全身化療治療肝轉移瘤的療效，探討其臨床利用價值。

資料與方法

1.研究對象:收集2005年1月至2008年6月在我科就診的肝轉移瘤患者46例，男30例，女16例，年齡36歲～73歲，中位年齡53.5歲。原發(fā)腫瘤分布:結、直腸癌22例，乳腺癌6例，胃癌5例，肺癌(非小細胞)6例，鼻咽癌3例，卵巢癌2例，膽囊癌1例、胰腺癌1例。病灶總數110個，其中1個病灶者12例，2個病灶者14例，3個病灶者14例，＞3個病灶者6例。單個病灶直徑(以病灶長徑與短徑之和的1/2 計)最小者 1.2cm，最大者 7.0cm，平均 3.1cm。入組標準:①全部病例原發(fā)性腫瘤均經手術切除和病理證實，肝內轉移灶均經CT和B超證實;②術后未行化療或者末次化療超過6月者;③初始治療時除肝臟外無其余臟器轉移證據;④排除重度黃疽，大量腹水，腫瘤外凸，腫瘤累及膽囊、肝門及緊貼膈肌的患者;⑤患者ECOG評分0～2分，肝功能評級在Child A級，重要臟器功能基本正常;⑥所有患者均無法手術或患者主觀拒絕手術。

2.治療設備:引導及動態(tài)觀察采用美國GE L5型彩超;射頻治療儀采用美國泰科威利(Tyco Valleylab)Cool－Tip RF System治療系統包括:①脈沖式射頻發(fā)射主機，最大功率200W，頻率480KHz;②中空冷循環(huán)電極:17G單束電極，長度15cm，前端射頻發(fā)生裸露端3cm;③回路極板;④冷循環(huán)泵，在消融時驅動針桿內冷水循環(huán)。

3.治療方法

(1)RFA方法:術前B超引導下選定穿刺點，設計穿刺路徑，先行肝穿刺活檢，再根據瘤體深度行射頻電極穿刺，B超確認射頻電極裸露端位超過腫瘤最下部1cm后先開啟冷循環(huán)泵，然后選擇阻抗模式進行RFA治療，每個位點治療時間設為12分鐘，平均每個位點10分鐘，根據瘤體大小、位置及不規(guī)整性，采用每次退1cm的多針、多點、多層面重疊治療，直至腫瘤淺面，使凝固區(qū)域超過瘤體1cm，力爭達到腫瘤完全毀損。對于多發(fā)腫瘤，則先治療深部病灶，后治療淺部病灶。治療結束時，測定局部溫度，最后針道加熱至90℃ ～100℃后退針，起進一步燒灼針道和止血作用。術中同時心電監(jiān)護并備齊搶救藥品，術后予一周左右護肝及相應對癥支持治療。

(2)化療方法:RFA結束后1周，病人一般情況好轉，復查肝功能恢復即開始行全身化療?；煼桨高x擇以病人既往是否行化療決定，一般進行4～6周期，根據病人情況，適當調整化療劑量。均采用目前各病種的主流治療方案，具體如下:結直腸癌采用FOLFOX4方案12例，FOLFIRI方案10例;胃癌采用FOLFOX6方案;乳腺癌均采用TAC方案(ER和或PR陽性者聯合內分泌治療);肺癌、鼻咽癌及卵巢癌均采用TP方案;膽囊癌采用XELOX方案;胰腺癌采用GP方案(表1)。每周期化療前后均復查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖。

表1 各病種具體化療方案藥物及用法

FOLFOX4方案L－OHP 85mg/m2 d1;CF 200mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv、接 －Fu 600mg/m2 civ持續(xù)22小時 d1、2;2周重復.FORFIRI方案CPT11180mg/m2 d1;CF 200mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv、接 5－Fu 600mg/m2 civ持續(xù)22小時 d1、2;2周重復.FOLFOX6方案L－OHP 85mg/m2 d1;CF 400mg/m25－Fu前、5－Fu 400mg/m2 iv d1、接5－Fu 2400mg/m2 civ持續(xù)46－48小時;2周重復.TAC 方案 E －ADM 60mg/m2 d1、DTX 75mg/m2 d1、CTX 500mg/m2 d1;3周重復.TP方案 TXL 135mg/m2 d1;DDP 25mg/m2 d1－33周重復.XELOX方案L－OHP 130mg/m2 d1;Xeloda 1000mg/m2 bid×14d;3周重復.GP 方案 GEM 1000mg/m2 d1，8;DDP 25mg/m2 d1－3;3周重復

4.隨訪及療效:RFA后1周復查彩色超聲多普勒血流顯像(CDFI)及增強CT明確病灶壞死情況，化療期間每2周期結束復查CDFI及增強CT，以后每2～3個月復查CDFI及增強CT，1年后每4～6個月復查CDFI及增強CT。根據CDFI、CT平掃和增強檢查作為RFA療效評判的標準:①完全壞死:CDFI檢查病灶內無血流，整個病灶回聲增強;CT檢查見病灶呈均勻低密度，增強掃描未見病灶及其周邊強化;②部分壞死:CDFI檢查病灶內有血流，病灶回聲部分增強或不增強;CT增強掃描見病灶或其周邊有強化。全部病例隨訪至2011年5月，隨訪期間出現復發(fā)或轉移病例均再行RFA治療或更改方案化療(包括分子靶向治療)。主要評價:生存期(中位生存時間、中位無進展生存時間)及1、2、3年總生存率。

5.統計學分析:統計軟件采用 SSPS 17.0，Kaplan－Meier法計算生存期和總生存率。

結 果

1.不良反應:RFA術中46例均有不同程度的肝區(qū)疼痛發(fā)熱感，25例出現右肩酸痛，6例出現惡心、嘔吐，4例出現胸悶、右上腹不適，術后均緩解。術后均出現低－中度發(fā)熱和一過性的轉氨酶升高，予以對癥、護肝治療后，均在一周左右恢復正常，全組病人RFA后無一例針道種植、腸穿孔、膽囊穿孔及腫瘤破裂出血等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。RFA后化療病人副反應主要以消化道反應及骨髓抑制為主，但均以Ⅰ、Ⅱ度為主，化療結束給予對癥支持治療后好轉。5例病人出現Ⅲ度及以上骨髓抑制，系采用TP或TAC方案，使用G－CSF后均順利恢復。

2.治療效果:全組46例病人共進行57次RFA治療，其中35例進行1次RFA治療，根據復查CDFI和CT情況11例進行2次RFA治療，末次RFA后1周CDFI及CT復查顯示本組110個病灶腫瘤完全滅活率達93.6%(103/110)，7個部分壞死病灶直徑均＞5cm。RFA后全組病人均順利完成4～6周期全身化療。隨訪時間為6～50個月，無一例失訪，其中仍有7例存活(4例無瘤生存)，局部復發(fā)率為10%(11/110)，中位生存期為31個月，而中位無進展生存期為10.9個月。隨訪期間復發(fā)及轉移病人中有15例再行1～2次RFA治療。全組病例1、2、3年總生存率為 86.9%、58.7%、34.8%。(圖 1)

圖1 肝轉移瘤射頻消融聯合化療治療后總生存率曲線

討 論

由于解剖學上雙重血供、血運豐富的特征和腫瘤細胞分子生物學特性，肝臟成為惡性腫瘤最易發(fā)生轉移的器官之一，約50%死于腫瘤患者尸檢時可發(fā)現肝臟轉移［4］，肝轉移治療因此成為決定惡性腫瘤預后的關鍵。外科手術切除一直是其首選治療方法［5］，但實際上由于解剖位置、轉移瘤大小、轉移瘤數目、或剩余肝組織不能代償正常肝功能及患者對手術的耐受性和抗拒性等原因，使大多數患者在發(fā)現肝轉移瘤時無法行手術切除，能手術切除者僅10% ～20%［6、7］。因此隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，除全身化療外，越來越多的非手術輔助治療手段和綜合措施應用于肝轉移瘤，如射頻消融、冷凍、微波、經皮肝動脈栓塞化療及瘤內無水乙醇注射等，而在眾多治療中，射頻消融聯合化療被認為是較有前景的治療模式［8、9］。

射頻消融術(RFA)是一種微創(chuàng)性腫瘤原位治療技術，即借助于超聲或CT等引導，將電極針直接插入腫瘤內，通過射頻能量使病灶局部組織產生高溫，最終凝固和滅活軟組織及腫瘤［10］。自1990年Rossi等［11］報道以來，經過多年的發(fā)展和改進，RFA以其微創(chuàng)、安全、病灶毀損完全，且能反復治療等特點，目前已成為肝轉移瘤非手術治療的主要手段。Livraghi等報道采用冷卻電極針治療88例134個肝轉移灶，63%的病例腫瘤完全壞死［12］;國內武金玉、陳敏華等報道RFA治療91個直徑在1.5～7.2cm的肝轉移病灶后1月腫瘤滅活率達95.6%［13］。本組110個病灶RFA后一周腫瘤滅活率達93.6%，和國內報道相當，僅部分直徑均＞5cm病灶未能完全消融;RFA治療期間僅有腹痛、肩痛、發(fā)熱等常見并發(fā)癥，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生;而后續(xù)復發(fā)轉移病例中15例再次RFA治療。本組以上研究結果均提示RFA治療肝轉移瘤方面擁有極大優(yōu)勢。但是RFA作為一種局部治療，其必然也有治療的局限性，有諸多因素影響RFA療效:①病灶大小，其中＞4cm者復發(fā)幾率高達40%［14］;②多發(fā)病灶，特別是＞5個病灶，治療效果欠佳［15］;③肝轉移同時，一些微小轉移灶難以發(fā)現;④肝轉移瘤的轉移特性導致肝外復發(fā);⑤肝轉移灶來源也影響預后。由此可見，為有效抑制肝轉移瘤的復發(fā)、轉移，聯合其他方法進一步鞏固RFA療效顯得尤為重要。

全身化療是惡性腫瘤肝轉移最為常用的治療方法，但由于化療的不徹底性，且受腫瘤負荷、腫瘤細胞對化療藥物敏感性以及化療不良反應等的限制，單純的全身化療難以達到有效控制腫瘤的目的，同時化療的毒副作用可能影響患者的生存質量，有報道肝轉移全身化療的生存期僅有12個月左右［16］。在這種情況下，化療也必須聯合其他治療方法才能提高肝轉移瘤治療效果。試驗研究顯示，射頻與化療藥物之間有協同的抗腫瘤作用，這在臨床中也得到證實［17］。本組研究中我們即采用 RFA聯合化療，并取得良好效果。經治療后局部復發(fā)率約10%，中位生存期達27個月，而中位無進展生存期達10.9 個月;1、2、3 年總生存率達 86.9%、58.7%、34.8%。明顯優(yōu)于全身化療，與國內陳敏華、嚴昆等［18、19］報道相對比，有更低的局部復發(fā)率及更長的生存期。以上結果均說明RFA聯合化療后療效提高。

本組研究還有一點值得一提，所有病例均采用RFA后化療，這與Machi等報道相一致，他們報道100例結直腸癌肝轉移患者射頻消融術后化療組和射頻消融術前化療組之間，其中位生存時間分別為48月和22月，有較為顯著差異［20］。結合本組研究，我們認為RFA后化療治療肝轉移瘤較合理:①RFA殺滅絕大多數腫瘤，特別是對于單個較小(最大直徑小于4cm)的轉移灶甚至能完全殺滅，減輕腫瘤負荷，提高化療有效率，并可能減少化療時程，減低化療強度，改善病人生存質量;②RFA后化療，可以進一步殺滅微小肝內及遠處轉移灶，降低復發(fā)和轉移機率，鞏固RFA療效;③化療對肝功能有一定的損傷，對其后的RFA有不良影響;④化療后有一部分病灶影像學不能顯示，但并未完全殺滅，影響RFA定位及消融范圍判斷;⑤不能忽視的一點是患者主觀情緒，化療后全身副反應較多，再行RFA治療患者抵觸情緒較強，可能造成治療方面的不配合;而RFA副反應輕且較少，隨后再行化療患者較容易接受。

終上所述，射頻消融作為一種局部治療手段，與全身化療結合，療效顯著且并發(fā)癥少，是治療肝轉移瘤安全、有效的綜合治療方法，對不能或不愿手術的肝轉移瘤，具有很高的臨床應用價值。

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