◎張來俊

北京市昌平區(qū)新版GMP 推進(jìn)工作會(huì)現(xiàn)場

藥品GMP 的發(fā)展，極大提高了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，確保了藥品的質(zhì)量。隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）（簡稱新版藥品GMP）的實(shí)施，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)入了全面質(zhì)量管理TQM（total quality management） 階段，對藥品監(jiān)管和藥品生產(chǎn)均提出了較高要求。新版GMP 的標(biāo)準(zhǔn)，令很多企業(yè)不但在硬件改造等資金投入上捉襟見肘，在質(zhì)量管理的軟件提升方面也頗感吃力，這些問題在我國土生土長的制藥企業(yè)中尤為明顯。不僅如此，部分藥品監(jiān)管人員對新版GMP 的個(gè)別條款的檢查也存在困惑。新版GMP 究竟難在哪里？執(zhí)行中還存在哪些問題？筆者結(jié)合多年的藥品監(jiān)管工作實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對問題成因展開分析。

GMP 精髓未融入質(zhì)量管理之中

藥監(jiān)部門在依據(jù)新版藥品GMP 開展工作時(shí)，會(huì)遇到兩個(gè)問題：“企業(yè)做沒做”和“企業(yè)做得怎么樣”。前者比較容易回答，只要在企業(yè)走上一圈，查閱企業(yè)提供的相關(guān)記錄便可。后者則需要工作人員具備相應(yīng)的能力來評判。顯然，作為肩負(fù)公眾無限期望的監(jiān)管部門，不能停留在僅能夠回答前者這一層次上，而必須能夠很好地答復(fù)后者。然而，這種評判的能力卻不是輕易能夠獲得的。在認(rèn)證檢查或監(jiān)督檢查時(shí)，監(jiān)管人員會(huì)遇到無法準(zhǔn)確評估企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧分析等困惑。

作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，面對新版藥品GMP 提出的如“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”、“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”、“偏差管理”、“糾正預(yù)防措施（CAPA）”等質(zhì)量管理理念，很多企業(yè)都感覺無從下手，對于怎樣開展質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，如何合理制定警戒限度、糾偏限度等認(rèn)識模糊，缺乏有效方法和工具。截止2011 年7 月31 日，全國已通過新版藥品GMP 認(rèn)證的37 家藥品生產(chǎn)企業(yè)，發(fā)現(xiàn)缺陷比較集中地體現(xiàn)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等質(zhì)量體系有效性方面。主要表現(xiàn)為：對質(zhì)量保證體系構(gòu)成的要素理解不清楚、把握不準(zhǔn)確、使用不熟練等，特別是對變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防措施（CAPA）方面存在的程序制定不夠完善或者未按照制定的程序要求完成相應(yīng)工作的情況，以及對于趨勢分析、警戒限、糾偏限、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等概念的應(yīng)用較為機(jī)械，存在生搬硬套的情況，沒有與自己的實(shí)際情況結(jié)合起來；對于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的使用尚處于初期，沒有完全與自己已有的經(jīng)驗(yàn)、生產(chǎn)的實(shí)際情況結(jié)合起來。種種缺陷反映出目前這些企業(yè)尚未完全將新版藥品GMP 的精髓有機(jī)地融入到其質(zhì)量體系管理的各環(huán)節(jié)中，產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理還未得到有效貫徹。

我國的質(zhì)量管理跳過了重要階段

放眼世界一些發(fā)達(dá)國家，其質(zhì)量管理的發(fā)展均經(jīng)歷了“質(zhì)量檢驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制及全面質(zhì)量管理”三大歷史階段。第一階段為第二次世界大戰(zhàn)以前的質(zhì)量檢驗(yàn)階段，主要是通過檢驗(yàn)的方式來控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量，主要特點(diǎn)是事后把關(guān)；第二階段為20 世紀(jì)40～50 年代的統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制階段，這一階段的特征是數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法與質(zhì)量管理相結(jié)合，從單純依靠質(zhì)量檢驗(yàn)的“事后把關(guān)”，發(fā)展到過程控制，形成了質(zhì)量的預(yù)防性控制與事后檢驗(yàn)共同參與的管理方式，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)技術(shù)對生產(chǎn)過程實(shí)施監(jiān)控，減少了不合格品，降低了生產(chǎn)費(fèi)用；第三階段為20 世紀(jì)60 年代開始的全面質(zhì)量管理階段，將質(zhì)量問題作為一個(gè)有機(jī)整體加以綜合分析研究，實(shí)施全員、全過程、全企業(yè)管理，并由TQC（total quality control）發(fā)展到TQM，建立了從過程到結(jié)果的卓越績效評價(jià)框架。幾乎所有發(fā)達(dá)國家和強(qiáng)勁發(fā)展的國家和地區(qū)均建立了各自的卓越績效（質(zhì)量獎(jiǎng)）模式。這些國家和地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理上都經(jīng)歷了這三階段的發(fā)展過程。

而我國藥品質(zhì)量管理的發(fā)展卻從質(zhì)量檢驗(yàn)階段直接過渡到全面質(zhì)量管理階段，跨過了中間的統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制階段：

1982 年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（試行稿），作為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)在一些制藥企業(yè)試行，標(biāo)志著我國制藥企業(yè)開始接受國際通行的藥品GMP 生產(chǎn)管理模式；

1988 年，衛(wèi)生部頒布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；

1995 年，開始實(shí)施認(rèn)證，制藥企業(yè)實(shí)施藥品GMP 正式納入法制軌道；

1998 年，國家藥品監(jiān)督管理局SDA正式運(yùn)行，同年重新修訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；

2001 年10 月，國家局下發(fā)文件，要求“截止到2004 年6 月30 日前，所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合GMP要求，并取得藥品GMP 證書”，2004 年7 月1 日后，我國藥品生產(chǎn)進(jìn)入GMP 標(biāo)準(zhǔn)時(shí)代；

2010 年03 月01 日：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010 年修訂）開始實(shí)施。

不難看出，從1998 年到2010 年3月1 日前，國內(nèi)所有的藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行得都是1998 年版藥品GMP，1998 年版GMP 在質(zhì)量管理方面只占主體內(nèi)容的3.66%，且質(zhì)量控制手段大多是檢驗(yàn)控制，對統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段典型的質(zhì)量統(tǒng)計(jì)工具等內(nèi)容均未涉及。而新版GMP 是全面質(zhì)量管理階段的產(chǎn)物，修訂過程參照了歐盟、FDA 和WHO 的GMP 標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到了歐美發(fā)達(dá)國家的GMP 水平，質(zhì)量管理與質(zhì)量保證的部分規(guī)定不弱于甚至要嚴(yán)于歐盟GMP。對我國土生土長的企業(yè)來說，由于沒有經(jīng)歷統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制階段，因此對全面質(zhì)量管理階段的新版GMP 的理解存在困難。

中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的問題比較典型，很多企業(yè)是靠經(jīng)驗(yàn)或者說主觀在生產(chǎn)（也許中藥飲片的GMP 需要制定更加符合實(shí)際的，而不是套用制劑的，這里不做討論）。“文火炒至微黃色”等語言屢屢出現(xiàn)在工藝規(guī)程之中，讓這樣的企業(yè)接受藥品GMP 理念，會(huì)更加艱難。這就如同中餐菜譜中的“鹽少許，味精適量”，這樣的語言讓GMP 十分成熟的歐美人去理解，也未必能領(lǐng)悟其中真諦。中西方質(zhì)量管理觀念的差異，導(dǎo)致國內(nèi)企業(yè)對GMP思想不能深入理解和正確執(zhí)行。而像諾華、拜耳等跨國制藥企業(yè)，他們的在華工廠對GMP 的理解就沒有什么障礙。

我國藥品質(zhì)量管理發(fā)展由質(zhì)量檢驗(yàn)階段直接進(jìn)入全面質(zhì)量控制階段，由此導(dǎo)致藥品的質(zhì)量管理對統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制階段產(chǎn)生的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用較少，對凝聚全面質(zhì)量管理思想的藥品GMP 的理解不到位。這正是國內(nèi)企業(yè)與國際制藥企業(yè)面對新版GMP 感受不同的原因之一。

藥品GMP 實(shí)施過程存在“三重三輕”

藥品GMP 的誠信自律基礎(chǔ)待提高。藥品GMP 要求企業(yè)要嚴(yán)格執(zhí)行，堅(jiān)持誠實(shí)守信。有些企業(yè)缺乏自身提高質(zhì)量管理水平的動(dòng)力，僅為應(yīng)付檢查而進(jìn)行GMP管理，拿到證書后就萬事大吉，放松管理，認(rèn)證后的生產(chǎn)不能履行藥品GMP 要求。從2006 年發(fā)生的“齊二藥”、“安徽華源”藥品不良事件到2009年的“雙黃連事件”、“雙糖事件”，就是典型的案例。

質(zhì)量保證體系有效性不足。我國制藥企業(yè)實(shí)施藥品GMP 存在“三重三輕”，即：重認(rèn)證、輕管理，重硬件、輕軟件，重效益、輕人才。藥品GMP 認(rèn)證檢查在生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面存在的問題也比較多。質(zhì)量保證體系的管理是普遍存在的薄弱環(huán)節(jié)，導(dǎo)致質(zhì)量管理體系得不到持續(xù)改進(jìn)。2011 年2 月～2011 年8 月，在北京市80 家企業(yè)實(shí)施新版藥品GMP 現(xiàn)狀調(diào)查中，僅有3%的企業(yè)能夠?qū)⒛甓荣|(zhì)量回顧、驗(yàn)證和確認(rèn)的數(shù)據(jù)運(yùn)用于藥品生產(chǎn)過程控制，質(zhì)量控制和質(zhì)量保證部分的缺陷占總?cè)毕莸?9.681%，比例最高。

文件的制定與企業(yè)實(shí)踐不相適用，可操作性不強(qiáng)。許多制藥企業(yè)的藥品GMP 管理文件都是以一種相同或類似的版本進(jìn)行復(fù)制或稍作修改進(jìn)行編制，加之文件未經(jīng)認(rèn)真審核、校對，沒有和企業(yè)的實(shí)際生產(chǎn)情況相結(jié)合，無法正確指導(dǎo)實(shí)際操作，更不能在實(shí)踐中得到完善和提高。特別是生產(chǎn)工藝規(guī)程和生產(chǎn)崗位操作程序中的技術(shù)參數(shù)，大都不是依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定的。如中藥提取，藥液濃縮工藝后的相對密度，有的企業(yè)直接照搬照抄藥典里的工藝規(guī)定，藥典中沒有給出相對密度合理的波動(dòng)范圍，企業(yè)制定的工藝規(guī)程也就沒有設(shè)定合理的波動(dòng)范圍，這與生產(chǎn)實(shí)際嚴(yán)重背離。

藥品GMP 本身亦有待完善

藥品GMP 作為制藥行業(yè)的一個(gè)基本標(biāo)準(zhǔn)，其本質(zhì)屬性是對藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理進(jìn)行制約。藥品GMP 生產(chǎn)的本質(zhì)就是對藥品生產(chǎn)進(jìn)行規(guī)范，以保證生產(chǎn)出的藥品的安全性和有效性，因此，藥品GMP規(guī)范只是一個(gè)行業(yè)的基本標(biāo)準(zhǔn)，并不關(guān)注企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，它是行業(yè)最低標(biāo)準(zhǔn)，取得藥品GMP 認(rèn)證證書是進(jìn)行藥品生產(chǎn)的準(zhǔn)入條件。但是，藥品GMP 僅對制藥企業(yè)應(yīng)如何生產(chǎn)提出了要求，并沒有提供與之對應(yīng)的管理工具。例如：新版GMP 增加了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”的內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。卻沒有提供具體實(shí)現(xiàn)的質(zhì)量管理工具，雖然在應(yīng)用指南里提供了工具的名稱，但對于如何應(yīng)用在藥品生產(chǎn)實(shí)際卻只字未提，致使不但企業(yè)感到困惑，監(jiān)管人員也不好把握尺度；此外，“產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析”、“偏差管理”等內(nèi)容中也沒有提供具體實(shí)現(xiàn)的管理工具，使國內(nèi)好多企業(yè)感覺無從下手，難以操作。

理解和實(shí)施藥品GMP 是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作，它考驗(yàn)著執(zhí)行者的智慧，也需要執(zhí)行者具有質(zhì)量管理基礎(chǔ)知識、藥品領(lǐng)域?qū)I(yè)知識等。對于如何執(zhí)行新版GMP 中的一些要求，有待人們的進(jìn)一步深思。