北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心

屈浩鵬 俞堅(jiān)靜 張鳳梅 張娟 李衛(wèi)華 張如坤 宋然然 江濱 楊松

（接8 月下）

第四部 建立藥品GMP 檢查指南的行性分析

一、建立藥品GMP 檢查指南的法律法規(guī)依據(jù)

(一)行政許可法的規(guī)定

行政許可是指行政機(jī)關(guān)根據(jù)公民、法人或者其他組織的申請(qǐng)，準(zhǔn)予其從事特定活動(dòng)的行為。根據(jù)《中華人民共和國(guó)行政許可法》，對(duì)“直接涉及國(guó)家安全、公共安全、經(jīng)濟(jì)宏觀調(diào)控、生態(tài)環(huán)境保護(hù)以及直接關(guān)系人身健康、生命財(cái)產(chǎn)安全等特定活動(dòng)，需要按照法定條件予以批準(zhǔn)的事項(xiàng)”，可以設(shè)定行政許可。因此，藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)行為進(jìn)行GMP 認(rèn)證，符合《行政許可法》的規(guī)定。

(二)藥品管理法的規(guī)定

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第九條規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門(mén)按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書(shū)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的具體實(shí)施辦法、實(shí)施步驟由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)規(guī)定。

第七十九條規(guī)定：藥品的生產(chǎn)企業(yè)未按照規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的，給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處五千元以上二萬(wàn)元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》。

這是各級(jí)藥品監(jiān)督管理部分依法制定、發(fā)布、實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并對(duì)未按規(guī)定實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的企業(yè)進(jìn)行處罰的合法依據(jù)。

(三)藥品管理法實(shí)施條例的規(guī)定

《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》第五條規(guī)定：省級(jí)以上人民政府藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)規(guī)定的實(shí)施辦法和實(shí)施步驟，組織對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)證工作；符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的，發(fā)給認(rèn)證證書(shū)。其中，生產(chǎn)注射劑、放射性藥品和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)規(guī)定的生物制品的藥品生產(chǎn)企業(yè)的認(rèn)證工作，由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書(shū)的格式由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)統(tǒng)一規(guī)定。

第六條規(guī)定：新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車(chē)間或者新增生產(chǎn)劑型的，應(yīng)當(dāng)自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準(zhǔn)正式生產(chǎn)之日起30 日內(nèi)，按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門(mén)申請(qǐng)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證。受理申請(qǐng)的藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)自收到企業(yè)申請(qǐng)之日起6 個(gè)月內(nèi)，組織對(duì)申請(qǐng)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行認(rèn)證；認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書(shū)。

第七條規(guī)定：國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)設(shè)立《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證檢查員庫(kù)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證檢查員必須符合國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)規(guī)定的條件。進(jìn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證，必須按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)的規(guī)定，從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證檢查員庫(kù)中隨機(jī)抽取認(rèn)證檢查員組成認(rèn)證檢查組進(jìn)行認(rèn)證檢查。

這是省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門(mén)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證的事權(quán)劃分、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證檢查員的遴選和檢查員庫(kù)的設(shè)立、企業(yè)申請(qǐng)GMP認(rèn)證的要求、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證的組織等相關(guān)規(guī)定的法律基礎(chǔ)。

(四)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》于2011 年1 月17 日發(fā)布，自2011年3 月1 日起施行。GMP 從質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢等方面，明確了GMP 作為藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是《GMP 檢查指南》制定的基礎(chǔ)。

(五)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》的規(guī)定

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》的宗旨是加強(qiáng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查認(rèn)證工作的管理、進(jìn)一步規(guī)范檢查認(rèn)證行為。在《管理辦法》中詳細(xì)規(guī)定了GMP 檢查的事權(quán)劃分，申請(qǐng)、受理與審查、現(xiàn)場(chǎng)檢查、審批與發(fā)證、跟蹤檢查、《藥品GMP 證書(shū)》管理等內(nèi)容，也是《GMP 檢查指南》制定的依據(jù)之一。

二、建立藥品GMP 檢查指南的戰(zhàn)略要求

(一)《中國(guó)的藥品安全監(jiān)管狀況》白皮書(shū)

藥品是人類用于預(yù)防、治療、診斷疾病的特殊商品，對(duì)藥品實(shí)施有效監(jiān)管，關(guān)系到廣大消費(fèi)者的用藥安全，關(guān)系到公眾生命健康權(quán)益的維護(hù)和保障。中國(guó)政府一貫高度重視藥品安全監(jiān)管，多年來(lái)以強(qiáng)化藥品安全監(jiān)管、保障公眾用藥安全為目標(biāo)，逐步建立健全藥品安全監(jiān)管體制與法制，不斷完善藥品供應(yīng)體系，穩(wěn)步提高藥品質(zhì)量安全保障水平，積極維護(hù)公眾用藥權(quán)益，努力提高公眾的健康水平。

針對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的問(wèn)題，在書(shū)中第一部分藥品供應(yīng)和質(zhì)量安全概況，介紹了中國(guó)藥品安全監(jiān)管的法律法規(guī)體系建設(shè)，其中提到“將藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范作為法定要求予以明確”，隨后在藥品安全監(jiān)管的政策措施部分又以單獨(dú)小節(jié)介紹到藥品質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)情況。其中尤其提到按照1998 年版本的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行認(rèn)證檢查，到2004 年已實(shí)現(xiàn)化學(xué)原料藥和全部藥品制劑在符合藥品GMP 的條件下組織生產(chǎn)的目標(biāo)。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，GMP 的有效推行實(shí)施，從對(duì)展現(xiàn)我國(guó)藥品監(jiān)管能力、反映藥品安全狀況、提升我國(guó)對(duì)外形象具有重要的戰(zhàn)略意義。

2010 版GMP 自2011 年3 月1 日起施行，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車(chē)間均應(yīng)符合2010 版GMP 的要求；現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013 年12 月31 日前達(dá)到新版GMP 的要求；其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015 年12 月31 日前達(dá)到新版GMP 的要求。從規(guī)定的進(jìn)度來(lái)看，要達(dá)到這些目標(biāo)是有難度，其中很重要的一個(gè)原因在于：從2004 年到2010 年六年的時(shí)間里，我國(guó)的藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量和產(chǎn)品類別都大幅增加，對(duì)有效開(kāi)展GMP 的檢查認(rèn)證工作帶來(lái)挑戰(zhàn)。制定針對(duì)2010版GMP 的GMP 檢查指南是一個(gè)重要解決的手段，通過(guò)從監(jiān)管部門(mén)（檢查人員）的角度提升GMP 檢查的能力能夠有力助推藥品GMP 的施行。

(二)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃

2012年是國(guó)家“十二五”的開(kāi)局之年，我國(guó)的各項(xiàng)事項(xiàng)事業(yè)都針對(duì)性地制定了全國(guó)性的五年規(guī)劃方案，作為關(guān)系到國(guó)計(jì)民生的藥品安全問(wèn)題，同樣也需要制定一個(gè)全盤(pán)的發(fā)展規(guī)劃。

2012 年1 月20 日國(guó)務(wù)院印發(fā)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，為接下來(lái)五年的藥品安全工作做了部署?！秶?guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》緊緊圍繞《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃綱要》，一脈相承，從全面提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、強(qiáng)化藥品全過(guò)程質(zhì)量監(jiān)管等角度進(jìn)行了細(xì)化和延伸。規(guī)劃系統(tǒng)提出了5 項(xiàng)規(guī)劃指標(biāo)，覆蓋了藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)。在生產(chǎn)環(huán)節(jié)方面，明確提出藥品生產(chǎn)100%符合2010 年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，無(wú)菌和植入醫(yī)療器械生產(chǎn)100%符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》是我國(guó)藥品安全領(lǐng)域首個(gè)由國(guó)務(wù)院公布的國(guó)家專項(xiàng)規(guī)劃，總體目標(biāo)是經(jīng)過(guò)5 年努力，藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品質(zhì)量大幅提高，藥品監(jiān)管體系進(jìn)一步完善；藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序和使用行為進(jìn)一步規(guī)范；藥品安全保障能力整體接近國(guó)際先進(jìn)水平，藥品安全水平和人民群眾用藥安全滿意度顯著提升。而作為五個(gè)規(guī)劃指標(biāo)之一的藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP 符合比率，是這五個(gè)指標(biāo)中要求較高的。上文已經(jīng)提到，我國(guó)目前藥品生產(chǎn)企業(yè)的情況比較復(fù)雜，時(shí)間又非常緊迫，所以GMP 檢查指南的制定就顯得非常迫切。

(三)北京市“十二五”時(shí)期衛(wèi)生發(fā)展改革規(guī)劃

在Altman Z-score模型中，樣本公司的Z-Score值越小，說(shuō)明公司出現(xiàn)財(cái)務(wù)危機(jī)的可能性越大Altman Z-score模型如下：

本次研究制訂的北京市的GMP 檢查指南，因而必須要符合北京市關(guān)于藥品生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)事項(xiàng)的整體要求。2011 年2 月1 日北京市衛(wèi)生局和北京市發(fā)展改革委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《北京市“十二五”時(shí)期衛(wèi)生發(fā)展改革規(guī)劃》。在《規(guī)劃》保障市民用藥質(zhì)量和安全一節(jié)中，就完善藥品生產(chǎn)供應(yīng)體系問(wèn)題，提出要“強(qiáng)化藥品生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)監(jiān)管，在全市藥品生產(chǎn)企業(yè)推行2010 版GMP，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，促進(jìn)制藥工業(yè)健康發(fā)展”。

北京市目前持有《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)247 家，取得北京市頒發(fā)的GMP 證書(shū)261 個(gè)，取得國(guó)家局證書(shū)約86 個(gè)[23]。這些企業(yè)都需要按照國(guó)家的整體部署完成GMP 的認(rèn)證。更為重要的是，北京首都對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)所產(chǎn)的藥品質(zhì)量有著更為嚴(yán)格的要求，因此在進(jìn)行GMP 檢查時(shí)，對(duì)于檢查的科學(xué)性、規(guī)范性、有效性等要有明確的可操作的規(guī)定。為保證北京市進(jìn)行GMP 檢查認(rèn)證時(shí)，能夠履行北京市對(duì)于藥品質(zhì)量的要求、體現(xiàn)首都藥品監(jiān)管的特色，有必要建立藥品GMP 檢查指南。

(四)北京市藥品監(jiān)督管理工作第十二個(gè)五年規(guī)劃綱要

北京市的藥品GMP 認(rèn)證檢查工作由北京市藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)、統(tǒng)籌規(guī)劃、并委托藥品認(rèn)證管理中心具體實(shí)施。因而藥品GMP 的認(rèn)證管理工作要契合北京市藥品監(jiān)督管理工作的整體規(guī)劃和部署。

2011 年2 月1 日，北京市藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《北京市藥品監(jiān)督管理工作第十二個(gè)五年規(guī)劃綱要》?！兑?guī)劃綱要》指出：“在全市藥品生產(chǎn)企業(yè)推行2010版GMP”被列為“十二五”的發(fā)展目標(biāo)之一。2012 年是“十二五”的開(kāi)局之年，也是新版藥品GMP 認(rèn)證檢查工作最為關(guān)鍵的一年，2012 年到2013 年3 月1 日是2010 版GMP 施行的第一個(gè)關(guān)口，為妥善完成北京市藥品監(jiān)督管理工作的“十二五”發(fā)展目標(biāo)，制定切實(shí)可行的推動(dòng)GMP 認(rèn)證檢查工作的實(shí)施方案非常重要，作為認(rèn)證檢查工作的指導(dǎo)，藥品GMP 檢查指南起著舉足輕重的作用。

綜合以上幾個(gè)方面的情況，無(wú)論是《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，還是《北京市藥品監(jiān)督管理工作第十二個(gè)五年規(guī)劃綱要》都對(duì)GMP 的實(shí)施推廣做出了具體的要求。因此，GMP 檢查指南作為GMP 實(shí)施推廣的重要組成部分，具有重要的戰(zhàn)略意義。

圖16 GMP 檢查員對(duì)國(guó)外GMP 檢查指南評(píng)價(jià)分布

圖17 GMP 檢查指南的構(gòu)建原則

三、GMP 檢查指南的國(guó)外實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)

在分析了法律法規(guī)以及戰(zhàn)略要求方面的可行性后，課題組對(duì)國(guó)外藥品GMP檢查指南的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析。國(guó)外的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為制定我國(guó)的藥品GMP 檢查指南提供了扎實(shí)的基礎(chǔ)和豐富的經(jīng)驗(yàn)，從實(shí)踐的角度保障了GMP 檢查指南制定的可行性。下面分別從GMP 檢查指南在GMP體系中的地位、所起到的作用，以及國(guó)內(nèi)GMP 檢查員對(duì)于國(guó)外GMP 檢查指南的評(píng)價(jià)三個(gè)角度來(lái)闡述。

(一)GMP 檢查指南是GMP 體系中核心構(gòu)成

GMP 檢查是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，針對(duì)不同的檢查項(xiàng)目和不同的檢查目的，會(huì)有不同的檢查策略，所以需要不同的檢查指南，也即檢查指南系統(tǒng)化。上面介紹的幾個(gè)國(guó)家或組織，均針對(duì)不同的項(xiàng)目制定不同的GMP 檢查指南。中國(guó)的GMP監(jiān)管實(shí)踐已經(jīng)發(fā)展到這一階段：我們?cè)贕MP 發(fā)布生效的同時(shí)，也發(fā)布了無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑等五個(gè)附錄文件。但是同歐盟發(fā)布的針對(duì)不同類型產(chǎn)品的11 個(gè)附錄文件相比，我們還有很大的完善的空間。

(二)GMP 指南是反應(yīng)監(jiān)管要求的風(fēng)向標(biāo)

從FDA 的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，GMP 是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，在GMP 變化的過(guò)程中，需要及時(shí)有效的進(jìn)行指南的更新和修訂，GMP 檢查指南的修訂從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)就是反應(yīng)的FDA 對(duì)于GMP 相關(guān)問(wèn)題的近期思考。所以可以說(shuō)GMP 檢查指南是反應(yīng)監(jiān)管要求的風(fēng)向標(biāo)，在美國(guó)廠商會(huì)經(jīng)常性地了解FDA 在GMP 檢查指南方面所作出的調(diào)整，并針對(duì)這些調(diào)整來(lái)改變自己的GMP 檢查體系，從而能夠和FDA的想法保持一致。目前我國(guó)還沒(méi)有GMP 檢查指南，更無(wú)法有效地通過(guò)GMP 指南來(lái)反應(yīng)監(jiān)管要求的變化。從我們對(duì)企業(yè)調(diào)研訪談的情況來(lái)看，很多企業(yè)GMP 相關(guān)負(fù)責(zé)人都認(rèn)同藥品GMP 指南可以用于反映藥品安全監(jiān)管的要求。從這一角度來(lái)說(shuō)，GMP 檢查指南是非常具有可行性的。

(三)國(guó)外GMP 檢查指南評(píng)價(jià)情況

針對(duì)國(guó)外GMP 指南情況，我們分析了美國(guó)、歐盟以及WHO 的GMP 制度的情況，并重點(diǎn)介紹了美國(guó)CGMP 檢查指南。縱觀這些發(fā)達(dá)國(guó)家或者地區(qū)以及國(guó)際組織的GMP 體系，其運(yùn)行狀況都非常不錯(cuò)。為了能夠更好地評(píng)價(jià)國(guó)外GMP 檢查指南的狀況，我們專門(mén)就這一問(wèn)題進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，從我們的問(wèn)卷統(tǒng)計(jì)情況來(lái)看（參見(jiàn)圖16），GMP 檢查員對(duì)于國(guó)外GMP 相關(guān)指南的評(píng)價(jià)也非常好，從這一結(jié)果來(lái)說(shuō)，國(guó)外GMP 檢查指南的運(yùn)行狀況很好，值得在國(guó)內(nèi)推廣施行。

第五部 建立藥品GMP 檢查指南的構(gòu)架與編寫(xiě)流程

一、構(gòu)建GMP 檢查指南的原則

綜合以上分析，我們得到構(gòu)建GMP檢查指南的原則和基本框架。綜合我國(guó)GMP 檢查指南的歷史和現(xiàn)狀，吸取國(guó)外GMP 檢查指南的運(yùn)行狀況，我們認(rèn)為構(gòu)建GMP 檢查指南的原則應(yīng)該是確保其具有權(quán)威性、前瞻性、可操作性、針對(duì)性、有效性等五個(gè)方面的功能（具體邏輯關(guān)系參見(jiàn)圖17）

(一)權(quán)威性

GMP 檢查指南的制定和發(fā)布應(yīng)該由藥品監(jiān)管部門(mén)負(fù)責(zé)，以保證GMP 檢查指南的權(quán)威性和公信力，同時(shí)也是GMP 檢查指南區(qū)別于實(shí)施指南的特點(diǎn)。GMP 檢查指南是GMP 檢查員在檢查過(guò)程中，在做出最后的認(rèn)證檢查評(píng)定結(jié)論之前，應(yīng)參考和執(zhí)行的法定依據(jù)，最終的評(píng)定結(jié)果必須使得企業(yè)足夠信服，所以保證GMP檢查指南的權(quán)威性非常重要。

(二)前瞻性

GMP 的根本目的是要保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，而對(duì)于質(zhì)量的定義是動(dòng)態(tài)調(diào)整的，不同的發(fā)展階段對(duì)于質(zhì)量的定義存在差異。隨著生產(chǎn)工藝的改進(jìn)和提升，藥品生產(chǎn)質(zhì)量要求也會(huì)不斷提高，所以，制定的藥品GMP 檢查指南要有一定的前瞻性。藥品GMP 是企業(yè)應(yīng)該滿足的最低條件，在指南的制定過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)參考藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制水平比較發(fā)達(dá)的國(guó)家或地區(qū)的要求，也可以借鑒WHO、ICH 等國(guó)際組織發(fā)布的指南建議。

此外，指南的制定還需要參考國(guó)家的整體發(fā)展規(guī)劃，如指南標(biāo)準(zhǔn)的制定需要考慮到國(guó)家宏觀層面的發(fā)展趨勢(shì)，如“十二五”規(guī)劃的發(fā)展方向等。

通過(guò)保持GMP 檢查指南的前瞻性，可以更好地促進(jìn)企業(yè)改進(jìn)GMP 體系的建設(shè)。從長(zhǎng)期來(lái)看，我國(guó)的GMP 會(huì)越來(lái)越嚴(yán)格，保持GMP 指南的前瞻性可以減少企業(yè)因?yàn)镚MP 的修訂所帶來(lái)的改造成本。

(三)可操作性

可操作性是指南最為重要的特征，一份不具有可操作性的指南沒(méi)有任何的指導(dǎo)意義。要保證GMP 指南的可操作性，可以從四方面入手：第一，GMP 指南的制定必須要有具有實(shí)踐工作經(jīng)驗(yàn)的人參與；第二，GMP 操作指南必須要借鑒已有指南的特色；第三，GMP 操作指南在可能的情況下要列舉所有的備選項(xiàng)；第四，指南的制定要有實(shí)際檢查運(yùn)用的效果反饋，并針對(duì)反饋意見(jiàn)加以修訂。

(四)針對(duì)性

由于本版指南是北京市編寫(xiě)的GMP檢查指南，在實(shí)際的編寫(xiě)中必須要充分考慮到北京市的具體情況，如藥品生產(chǎn)企業(yè)的規(guī)模、產(chǎn)品類型等因素。此外要考慮到北京市本身所設(shè)定的監(jiān)管目標(biāo)，從而使得指南能夠更好地適應(yīng)北京的需求，更具有針對(duì)性。

(五)有效性

有效性是指指南必須要能夠有效地指導(dǎo)GMP 檢查員開(kāi)展檢查工作。上文所列舉的四項(xiàng)原則，從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)都是為了保障藥品GMP 檢查指南的有效性。有效性的衡量標(biāo)準(zhǔn)可以從三個(gè)維度來(lái)看：第一，使用者，即GMP 檢查員，對(duì)GMP 檢查指南的滿意程度來(lái)衡量GMP的有效性；第二，生產(chǎn)企業(yè)，即生產(chǎn)企業(yè)的甑別情況，一份有效的GMP 檢查指南能夠甑別一個(gè)企業(yè)的GMP 體系的水平；第三，最終產(chǎn)品，即最終生產(chǎn)出的藥品的質(zhì)量，GMP 的檢查不是目的，通過(guò)GMP檢查保障藥品生產(chǎn)過(guò)程的規(guī)范合理，最終使得藥品的質(zhì)量得以提高才是目的。通過(guò)這三個(gè)維度的評(píng)定，可以判斷出GMP 檢查指南是否有效。在實(shí)際的編寫(xiě)中，也要從這三個(gè)維度來(lái)加以考慮。最為有效的方式是在編寫(xiě)指南的過(guò)程中，隨機(jī)選擇幾家企業(yè)，用GMP 檢查指南進(jìn)行實(shí)際的檢查，從而檢驗(yàn)其有效性。

二、藥品GMP 檢查指南的基本框架

以前文所提到的GMP 檢查指南的原則為指導(dǎo)，擬定出GMP 檢查指南的基本框架。在整體架構(gòu)上，為保證一致性和便于查閱，指南以2010 版GMP 正文作為構(gòu)架，遵循其本身的章節(jié)劃分方式和層次。具體的框架構(gòu)成參見(jiàn)附錄中的GMP檢查指南標(biāo)準(zhǔn)頁(yè)。

在基本框架的基礎(chǔ)上，結(jié)合到目前中國(guó)藥品GMP 檢查的實(shí)際情況，可以在指南的附錄部分添加專題內(nèi)容，專題內(nèi)容的基本思路是“由點(diǎn)到線”，再“由線到面”，從而形成GMP 檢查指南的體系。具體而言，“由點(diǎn)到線”是指綜合分析文獻(xiàn)和實(shí)際的檢查反饋，針對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)所具有的共性問(wèn)題進(jìn)行分析，從一個(gè)具體問(wèn)題（點(diǎn)）入手，并由此橫向展開(kāi)，將一系列的共性問(wèn)題加以串聯(lián)整合，從而形成系列問(wèn)題（線）；針對(duì)系列問(wèn)題，再進(jìn)行縱向深入，延伸提煉出其它問(wèn)題，從而形成一個(gè)以問(wèn)題為基礎(chǔ)的檢查體系（面）。但是這種思路的實(shí)踐需要一定的時(shí)間，在具體的操作過(guò)程中，可以采用逐步增加的方式進(jìn)行。

三、藥品GMP 檢查指南的編寫(xiě)流程

在編寫(xiě)過(guò)程中，要綜合考慮多方意見(jiàn)，比如，貫徹GMP，藥品生產(chǎn)企業(yè)是主體。只有充分調(diào)動(dòng)生產(chǎn)企業(yè)的積極性、主動(dòng)性和創(chuàng)造性，才能真正將貫徹2010版GMP 的各項(xiàng)措施落到實(shí)處。比如，檢查指南的編寫(xiě)必須源于生產(chǎn)實(shí)踐，并能有效地用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)實(shí)踐，所以檢查指南編寫(xiě)需要藥品生產(chǎn)企業(yè)的參與。對(duì)于不同的意見(jiàn)要充分討論、分析，并達(dá)成共識(shí)，討論的形式可以是現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研，也可以是組織專題會(huì)議討論等等。尤其需要注意的是，為保證GMP 指南有效性，需要選擇企業(yè)進(jìn)行實(shí)地驗(yàn)證。結(jié)合指南的設(shè)想和基本框架，制定出如圖18 的編寫(xiě)流程。

（未完待續(xù)）