楊立新

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100020

肝臟在藥物代謝中起重要作用，但藥物及其代謝產(chǎn)物又可影響肝臟的結(jié)構(gòu)和功能，造成肝臟的嚴(yán)重?fù)p害。藥物性肝病(drug induced liver disease，DILD)是指在使用某種或幾種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物而引起的程度不同的肝臟損害。導(dǎo)致DILD的藥物分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩類，其中大多數(shù)DILD屬于不可預(yù)測(cè)性。到目前為止，可造成肝臟不同程度損害的藥物多達(dá)800多種，幾乎遍及臨床各類藥物。盡管有嚴(yán)格的臨床觀察，仍然是藥物退市的最常見(jiàn)原因［1-2］。

由于DILD臨床癥狀和病理表現(xiàn)變化較多，實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，常常容易被誤診。本文對(duì)我院確診的248例DILD進(jìn)行回顧性臨床分析，探討DILD以及有關(guān)致病藥物的臨床特點(diǎn)，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，使患者得到及時(shí)的診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月～2011年12月診斷為藥物性肝病的患者248例，其中男132例，女116例，年齡12～89歲，平均(50.2±9.2)歲。從服藥到出現(xiàn)肝損傷時(shí)間2 d～4個(gè)月，一般7～35 d，平均(25±13)d。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 入選藥物性肝病患者均符合RUCAM評(píng)分系統(tǒng)。按Zakim分類標(biāo)準(zhǔn)將藥物性肝病分為3型:當(dāng)ALT大于正常上限的2倍或R≥5時(shí)(R=ALT超過(guò)正常值的倍數(shù)/ALP超過(guò)正常值的倍數(shù))，為肝細(xì)胞損害型;ALP大于正常上限的2倍，而R≤2為膽汁淤積型;ALT和ALP大于正常上限的2倍，而2＜R ＜5 時(shí)，為混合型［3-4］。

1.3 研究方法 采用回顧性調(diào)查方法，記錄服藥史(藥物種類、劑量、給藥途徑、連續(xù)用藥情況、發(fā)生肝損傷時(shí)間、合并用藥情況)、臨床癥狀和體征、既往與肝損傷可能有關(guān)的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療情況及轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進(jìn)行卡方檢驗(yàn)、方差分析、并進(jìn)行比數(shù)比、列聯(lián)系數(shù)分析。采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 引起藥物性肝病的藥物構(gòu)成 引起藥物性肝病的藥物覆蓋了大多數(shù)臨床常用藥物，具體見(jiàn)表1。

表1 引起DILD的藥物分布情況Tab 1 Distribution of drug induced DILD

2.2 臨床表現(xiàn) 前驅(qū)癥狀，常有發(fā)熱、惡寒、蕁麻疹樣或麻疹樣皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)或淋巴結(jié)腫痛。臨床表現(xiàn)以納差(62.5%)、乏力(55.1%)、惡心(51.3%)、黃疸(37.2%)、腹痛 (18.3%)、瘙癢 (12.9%)、皮疹(4.6%)等為主要表現(xiàn)，而26.3%的患者無(wú)癥狀。病情輕者，停藥后短期(數(shù)周至數(shù)月)能恢復(fù)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性或亞急性肝壞死，發(fā)生出血傾向、肝性腦病、腹水、肝功能衰竭以致死亡。

2.3 生化指標(biāo) 肝細(xì)胞型、膽汁淤積型以及混合型各組患者的年齡無(wú)明顯差異。肝細(xì)胞型的總蛋白和白蛋白水平均高于膽汁淤積型(P＜0.01)和混合型(P＜0.05)。膽汁淤積型患者的總膽紅素和直接膽紅素高于肝細(xì)胞型(P＜0.01)和混合型(P＜0.05)。混合型患者的 ALT、AST、ALP、GGT均高于肝細(xì)胞型和膽汁淤積型兩組。肝細(xì)胞型凝血酶原時(shí)間長(zhǎng)于膽汁淤積型(P ＜0.05)和混合型(P ＞0.05，見(jiàn)表2)。

表2 不同肝損傷類型臨床及實(shí)驗(yàn)室資料Tab 2 Clinical data and laboratory data in different types of liver injury

2.4 藥物性肝病死亡分析 248例患者中有12例死于藥物性肝病(4.8%)。以下藥物和死亡有關(guān):中草藥(4例)、抗生素(2例)、抗腫瘤藥物(1例)、免疫抑制劑(1例)、抗結(jié)核藥(1例)、非甾體類抗炎藥(1例)、其他(2例)。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)如下因素與死亡具有相關(guān)性(見(jiàn)表3)，按列聯(lián)系數(shù)和比數(shù)比分別為肝性腦病、腹水、凝血酶原時(shí)間和黃疸。

3 討論

近年來(lái)，DILD在各種肝損害中所占比例逐漸上升，在美國(guó)，在非病毒性慢性肝炎中，DILD占20% ～50%，15%～30%的爆發(fā)性肝衰竭是藥物引起的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DILD占所有藥物性肝損害病例的10% ～15%，其發(fā)生率僅次于皮膚黏膜損害和藥物熱。實(shí)際上，亞臨床型的DILD的發(fā)生率遠(yuǎn)比有臨床表現(xiàn)者多，不少藥物?？稍斐筛谓M織和/或生化改變，但無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)。不僅如此，DILD發(fā)生的報(bào)道率遠(yuǎn)低于實(shí)際發(fā)生率，法國(guó)學(xué)者通過(guò)設(shè)計(jì)嚴(yán)密的前瞻性實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)在法國(guó)只有1/16的DILD患者被報(bào)道［5-6］。

表3 藥物性肝病死亡相關(guān)因素分析Tab 3 Analysis of correlative factors of drug-induced liver disease death

在本組DILD中，以中老年和男性患者居多，與患者對(duì)藥物的易感性增加、接觸藥物較多、肝血流減少、年齡相關(guān)的肝酶活性降低以及藥物半衰期延長(zhǎng)等有關(guān)。引起DILD的藥物以抗生素類藥物(12.1%)、中藥(23.0%)、抗結(jié)核藥物(8.0%)、抗腫瘤藥物(7.2%)、免疫抑制劑(14.5%)為常見(jiàn)。12例患者死亡(4.8%)，低于赫氏現(xiàn)象的死亡率，可能與國(guó)內(nèi)DILD診斷率不高有關(guān)，其中肝性腦病、腹水、凝血酶原時(shí)間、黃疸等與患者死亡相關(guān)［7］。

DILD目前尚無(wú)特異性的診斷指標(biāo)，詳細(xì)詢問(wèn)用藥史是診斷的關(guān)鍵，實(shí)驗(yàn)室檢查可幫助排除其他肝病。分析誤診、漏診的原因可能有以下幾個(gè)方面:① DILD患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步完善以提高診斷率;②我國(guó)乙肝患者較多，合并乙肝時(shí)往往較少考慮DILD的問(wèn)題;③我國(guó)患者服中草藥者較多，而部分患者認(rèn)為中草藥無(wú)毒副作用;④患者疾病較多，多種藥物同時(shí)服用，有時(shí)很難確定是否DILD或是哪一種藥物引起的副作用。⑤有時(shí)存在隱瞞信息(非法藥物)、遺忘信息(老年)等情況［8］。

在用藥過(guò)程中肝功能監(jiān)測(cè)是早期發(fā)現(xiàn)DILD的首選方法，DILD重在預(yù)防，臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉所用藥物的特性和不良反應(yīng)，盡量少用或不用肝毒性較大的藥物。對(duì)原有藥物過(guò)敏史或肝、腎疾病的患者，用藥更要謹(jǐn)慎，盡量少用并選用同類藥物中肝毒性較少的藥物。聯(lián)合用藥時(shí)需考慮到藥物的相互作用，避免肝損害疊加［9］。

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