李永貴，劉富強

（山東省醫(yī)用高分子材料重點實驗室，山東省醫(yī)療器械研究所，山東 濟南250100）

2011年10月24日，美國FDA批準了Lundbeck公司的Onfi（clobazam）片劑作為一種輔助藥物用于治療成人或2歲及以上兒童的Lennox－Gastaut綜合征（LGS）相關(guān)的癲癇癥狀.Onfi用于治療在美國受影響的患者人數(shù)不超過200 000的較為罕見的疾病，它被FDA指定為孤兒藥.

通用名：Clobazam

商品名：Onfi

化學(xué)式：7－Chloro－1－methyl－5－phenyl－1H－1，5 benzodiazepine－2，4（3H，5H）－dione

分子式：C16H13O2N2Cl

結(jié)構(gòu)式：

1 作用機制

Clobazam是一種1，5－苯二氮卓類藥物，確切的作用機制還不完全清楚，但被認為通過與γ－氨基丁酸（GABA）A受體上的苯二氮卓位點結(jié)合而增強GABA能神經(jīng)傳遞.

2 藥代動力學(xué)

單次或多次劑量給予Onfi后，超過10～80mg的劑量范圍時Clobazam的最大血漿濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）是與劑量成比例的.根據(jù)一項人口藥代動力學(xué)分析，Clobazam的藥代動力學(xué)在5～160mg·d－1范圍內(nèi)是直線的.Clobazam被修飾為只有其1／5活性的N－去甲氧異安定.Clobazam和N－去甲氧異安定的平均消除半衰期（t1／2）分別為36～42h和71～82h.

吸收：Clobazam經(jīng)口服后迅速和廣泛地被吸收.單次或多次劑量給藥后，達到最高濃度（Tmax）的時間范圍為0.5～4 h.與一種口服溶液劑相比，Clobazam的相對生物利用度大約為100%.Onfi與食物一起或當在蘋果醬中壓碎后給藥是不影響吸收的.

分布：Clobazam是親脂性的，可以迅速分布于身體各處，在穩(wěn)定狀態(tài)下，其表觀分布容積大約為100L.Clobazam與N－去甲氧異安定的體外血漿蛋白結(jié)合率分別大約為80%～90%和70%.

代謝與排泄：Clobazam在肝中廣泛地被代謝，大約劑量的2%在尿液中、1%在糞便中作為未改變的藥物被排泄.Clobazam主要的代謝途徑包括N－脫甲基作用，主要作用酶是CYP3A4，較少范圍內(nèi)是CYP2C19和CYP2B6.N－去甲氧異安定是Clobazam的一種活性代謝產(chǎn)物，是在人體內(nèi)的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物，并且在治療劑量下，血漿濃度是母體化合物的3～5倍.根據(jù)動物和體外受體結(jié)合數(shù)據(jù)，與母體化合物相比，N－去甲氧異安定的相對功效在1／5至相同功效范圍內(nèi).N－去甲氧異安定主要被CYP2C19廣泛地引起代謝.N－去甲氧異安定和其代謝產(chǎn)物包含了在尿液中總的與藥物有關(guān)的化合物的約94%.單次口服給予放射性標記的藥物后，約劑量的11%在糞便中排出和約82%在尿液中排出.

多形的CYP2C19是有藥理學(xué)活性的N－去甲氧異安定代謝的主要作用酶.在CYP2C19慢代謝者中，相比，N－去甲氧異安定的水平在血漿中比CYP2C19快代謝者高5倍，在尿液中高2～3倍.

3 臨床研究

作為伴隨Lennox－Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作的輔助治療，Onfi的功效在2項多中心控制研究（研究1和研究2）中得到證明.兩項研究在疾病特征和聯(lián)合抗癲癇藥（AED）治療上的觀點是相似的.最常見的聯(lián)合AED治療藥包括：丙戊酸鹽、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯.

研究1：研究1（N＝238）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括4周的基線期、3周的滴定期和12周的維持期.年齡2～54歲、最近或先前診斷患有LGS的患者按照體重分為2組（12.5～30kg或＞30kg），然后隨機地服用安慰劑或三種目標維持劑量之一的Onfi（見表1）.

表1 研究1的日總劑量（mg·d－1）

劑量高于5mg·d－1采用分成2份劑量給藥.

主要功效的指標是從4周的基線期到12周的維持期內(nèi)，每周癲癇跌落發(fā)作（張力缺乏、強直或肌陣攣）、又稱為猝倒癥的發(fā)作頻率降低的百分率.

安慰劑組、低劑量組、中劑量組和高劑量組的給藥前基線平均每周跌落發(fā)作頻率分別為98、100、61和105.從圖1中可以看出每周跌落發(fā)作頻率下降的平均百分率的下降，所有Onfi劑量組在統(tǒng)計學(xué)上高于安慰機組（P＜0.05）.這個顯示出了劑量依賴性.

圖1 每周跌落發(fā)作頻率的平均百分率的下降（研究1）

圖2 Onfi和安慰劑治療的跌落發(fā)作響應(yīng)（研究1）

圖2顯示了研究1中Onfi與安慰劑治療的不同類型患者的每周跌落發(fā)作頻率的變化.發(fā)作頻率增加的患者列在圖中左側(cè)的“worse”中，發(fā)作頻率下降的患者被分為5類.

在3個月的維持期內(nèi)沒有跡象顯示Onfi療效耐受性的發(fā)生.

研究2：研究2（N＝68）是一項高劑量和低劑量Onfi的隨機、雙盲對照研究，包括4周的基線期、3周的滴定期和4周的維持期.年齡2～25歲、最近或先前診斷為LGS的患者按體重隨機分為2組（12.5～30kg或＞30kg），然后隨機地給予低目標劑量的Onfi（體重≤30kg的日劑量為5mg；體重＞30kg的日劑量為10mg）或高目標劑量的Onfi（體重≤30kg的日劑量為20mg；體重＞30kg的日劑量為40mg），并且進入3周滴定期.

主要功效的指標是從4周的基線期到4周的維持期內(nèi)，每周癲癇跌落發(fā)作（張力缺乏、強直或肌陣攣）、又稱為猝倒癥的發(fā)作頻率降低的百分率.

與低劑量組的相比，觀察到高劑量組在發(fā)作頻率方面在統(tǒng)計學(xué)上有更加顯著的降低（中位百分率降低93%vs 29%，P＜0.05）.

4 規(guī)格與劑量

有5、10和20mg3種規(guī)格的片劑，每天兩次服用（5mg劑量的可作為單日劑量服用）.

5 適應(yīng)證

適用于年齡≥2歲的Lennox－Gastaut綜合征（LGS）患者癇性發(fā)作的輔助治療.

6 不良反應(yīng)

Onfi常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、鎮(zhèn)靜、發(fā)燒、流口水、便秘、咳嗽、尿路感染、失眠（失眠癥）、攻擊行為、疲勞、上呼吸道感染、煩躁、嘔吐、吞咽困難、協(xié)調(diào)障礙（共濟失調(diào)）、支氣管炎以及肺炎.