武小路

（陜西理工學(xué)院體育學(xué)院，陜西 漢中 723001）

生長抑素的分布及其功能研究進(jìn)展

武小路

（陜西理工學(xué)院體育學(xué)院，陜西 漢中 723001）

自1968年Krulich等人鑒定出生長抑素（somatostatin SS）以來，人們對它進(jìn)行了不斷的研究，SS后來被發(fā)現(xiàn)存在于幾乎每一個(gè)組織和器官、系統(tǒng)。體內(nèi)有SS-14、SS-28、SS-25等幾種分子形式。所有哺乳動(dòng)物體內(nèi)相同分子量的SS，其氨基酸排列序列相同[1]。SS通過6種不同受體發(fā)揮不同的作用。SS是神經(jīng)激素、神經(jīng)遞質(zhì)，還是一種激素。由于生長抑素多樣的生理作用，在我們生活中有著廣泛的應(yīng)用范圍，近年來其與運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的關(guān)系備受關(guān)注。本文就目前的研究現(xiàn)狀和研究熱點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，以期為研究工作提供參考。

1 生長抑素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成

Brazeau等分離的SS為環(huán)狀14肽，分子量為1658，第3位和第14位半胱氨酸之間用二硫鍵連接，如下所示：

1978年Hirschman等人認(rèn)為該環(huán)中僅7位至10位的4個(gè)氨基酸具有生物活性，其他10個(gè)氨基酸的主要作用是維持這4個(gè)氨基酸適當(dāng)結(jié)構(gòu)。1980年P(guān)radayrol等提取到一種28肽（SS-28），它與SS-14同源，其結(jié)構(gòu)包括一個(gè)完整的SS-14，只是在氨基端延伸了14個(gè)氨基酸。在發(fā)現(xiàn)SS-28的同時(shí)，在羊下丘腦中發(fā)現(xiàn)了SS-25，其結(jié)構(gòu)只比SS-28在N端少了3個(gè)氨基酸，此外在人單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞、骨髓以及其他淋巴組織還表達(dá)一種SS樣肽，稱為Cortistatin（CST）[2-3]。

通常所提到的生長抑素包括SS-14和SS-28，分別于1968年和1980年被發(fā)現(xiàn)。它們的生物學(xué)活性相似，但作用強(qiáng)度和組織學(xué)特性有一定差異：SS-14在體內(nèi)最多但活性較弱，SS-28的在體內(nèi)分布較少但生物學(xué)效應(yīng)強(qiáng)；SS-14對胰高血糖素和胃泌素的抑制作用強(qiáng)，而SS-28側(cè)重于抑制生長激素和胰島素。

生長抑素在染色體上的位置及DNA序列目前均己測出，人生長抑素基因位于第3號染色體，基因圖譜上標(biāo)識(shí)座位為3q28，該基因最早的定位是由 Naylor等[4]于1983年通過基因探針進(jìn)行體細(xì)胞雜交的方法完成的，幾乎在同時(shí)，Zabel等[5]也通過原位雜交結(jié)合其他細(xì)胞遺傳學(xué)的方法，同時(shí)定位了生長抑素基因?yàn)?q28。此后，Lalley等在1957年用southern blot方法在研究大鼠和中國倉鼠的雜合體時(shí)，定位了大鼠的生長抑素基因位于第16號染色體上。DNA序列則由Shen and Ruter 于1984測定完成，它所表達(dá)的產(chǎn)物為一個(gè)116個(gè)氨基酸殘基形成的生長抑素前激素原，由24個(gè)氨基酸信號肽連接到92個(gè)氨基酸的激素原構(gòu)成，實(shí)際上是一個(gè)64肽和SS-28的復(fù)合物。SS屬于種系發(fā)生上十分古老的多基因家族的多肽物質(zhì)[6]。天然SS的兩個(gè)重要的生物活性產(chǎn)物SS-14和SS-28，由該116肽的生長抑素前體經(jīng)蛋白酶水解而來，SS-28是由116肽的第89位水解，而SS-14則在103位水解或者由SS-28在第15位水解。下丘腦生長抑素前激素原主要合成于前下丘腦室周核，SS- 28連同在室周核酶解的產(chǎn)物SS-14由軸漿運(yùn)輸至正中隆起[7]和靠近垂體的神經(jīng)末梢，經(jīng)垂體門靜脈運(yùn)送至腺垂體的前部對各種促激素的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)。進(jìn)入門靜脈的SS最終在胰腺、肝臟中被肽酶所降解[8]。

2 生長抑素的分布

已有研究顯示，生長抑素廣泛存在于脊椎動(dòng)物中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、甲狀腺、消化道及胰腺中，其中神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦濃度最高，總量最多的為胃腸道[9]。

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)

腦內(nèi)SS分布廣泛，且呈區(qū)域性分布。

2.1.1 下丘腦室周核中的生長抑素下

丘腦室周核內(nèi)含大量表達(dá)SSmRNA神經(jīng)元，但其在室周核內(nèi)各部分的分布呈現(xiàn)不均勻狀態(tài)：自前連合平面向后表達(dá)SSmRNA的神經(jīng)元數(shù)目逐漸增多，至視交叉水平，在第3腦室周圍的室周核內(nèi)大量表達(dá)，密集地分布于第3腦室的兩側(cè)和背側(cè)，之后隨著視交叉消失和視束出現(xiàn)，陽性神經(jīng)元數(shù)目逐漸減少，至腹內(nèi)側(cè)核水平基本消失。另外，室周核內(nèi)部分表達(dá)SSmRNA的神經(jīng)元個(gè)別緊貼室膜下或其突起伸至室管膜下。在室周核表達(dá)SSmRNA的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，mRNA信號主要集中于胞漿中，樹突內(nèi)也有部分，其由胞漿轉(zhuǎn)移而來[16]。

2.1.2 大腦皮質(zhì)中的生長抑素正常大鼠大腦皮質(zhì)中的SS陽性神經(jīng)元較豐富，胞質(zhì)或突起內(nèi)均有分布，有的突起中陽性反應(yīng)物呈串珠樣或點(diǎn)樣，但細(xì)胞核為陰性。各皮質(zhì)區(qū)中陽性神經(jīng)元的形態(tài)、分布各有差異，在紋狀皮質(zhì)，SS細(xì)胞分層分布較清楚，Ⅱ-Ⅲ層細(xì)胞較多，一般為圓形和錐體形，V-Ⅵ層次之，Ⅵ層較少，Ⅳ-Ⅵ層SS細(xì)胞多為梭性、錐體形，可見 l～3 個(gè)細(xì)短突起[17]。

腦內(nèi)各區(qū)域SS含量高低存在不同的觀點(diǎn)，大部分學(xué)者認(rèn)為，最高濃度的SS見于下丘腦，也有人認(rèn)為大腦皮層SS的含量最高[11]。下丘腦中具體核團(tuán)的分布情況也存在不同的見解，有人認(rèn)為在下丘腦室周核的濃度最高[10-12]，但也有人認(rèn)為正中隆起生長抑素的含量最高。筆者認(rèn)為造成這種觀點(diǎn)不一致主要有以下主要原因：（1）測試方法。目前測試生長抑素主要采用的是免疫細(xì)胞化學(xué)方法及原位雜交技術(shù)，這些方法步驟復(fù)雜，試劑靈活，對結(jié)果一致性造成一定的影響；（2）取材情況。包括取材時(shí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡、性別以及取材的具體時(shí)間，因?yàn)镾S是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，影響因素很多，而且一天之內(nèi)的變化大，動(dòng)物的處死方式也是影響其變化的重要因素。相信隨著實(shí)驗(yàn)手段的進(jìn)步，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多不同腦神經(jīng)核團(tuán)中生長抑素的功能及影響其分泌的各種原因，我們對該現(xiàn)象的原因就會(huì)有清晰的認(rèn)識(shí)。例如，早期采用免疫組化測試的結(jié)果認(rèn)為，生長抑素免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元胞體位于視前區(qū)和下丘腦前部的室周區(qū)，弓狀核內(nèi)僅存在生長抑素樣免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)纖維和終末，不含陽性神經(jīng)元[12-14]，現(xiàn)已用非放射性原位雜交組化法觀察到大鼠弓狀核內(nèi)存在大量陽性細(xì)胞，從而在分子水平證實(shí)了弓狀核內(nèi)確有許多神經(jīng)元能夠合成SS[15]。

2.2 消化系統(tǒng)中的生長抑素

SS主要分布于胃、十二指腸和空腸上段，并以胃體和幽門竇中濃度最高，在腸道，愈往下段則含量愈低；肝臟也能合成少量SS樣肽。上皮細(xì)胞分泌的SS 占消化系統(tǒng)全部的90%，其余則存在于肌層的神經(jīng)組織內(nèi)。胃、十二指腸中SS以SS-14為主，而下段消化道中以SS-28居多。

王瑞安等用免疫組織化學(xué)ABC法發(fā)現(xiàn)人和豚鼠的生長抑素陽性細(xì)胞散在分布于整個(gè)胰島，并且可見較長的胞質(zhì)突起；在大鼠、豬和牛，胰島周邊部陽性細(xì)胞的分布較為集中；在狗胰腺中，陽性細(xì)胞主要分布在胰島中央，邊緣部很少見到，并且細(xì)胞體積較小，除細(xì)胞質(zhì)外，細(xì)胞核中也發(fā)現(xiàn)有SS[20]。

2.3 其他組織中的生長抑素

在唾液腺、松果體、輸卵管、胎盤、卵巢及腮腺、腎血管球、腎上腺髓質(zhì)及甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞均能分泌生長抑素，有研究發(fā)現(xiàn)，鼠胸腺中也有SSRNA表達(dá)[21]。

3 生長抑素的功能

3.1 神經(jīng)系統(tǒng)中生長抑素的功能

SS對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，可縮短士的寧引起的驚厥時(shí)間，降低其毒性；增強(qiáng)對鴉片受體的拮抗作用。SS對丘腦、大腦皮層和脊髓神經(jīng)元有普遍的抑制作用，注射SS可抑制腦許多部位的自發(fā)性電活動(dòng)，影響動(dòng)物的行為。從SS在脊髓和植物神經(jīng)系統(tǒng)中的分布，推測其具有對有害感覺的調(diào)節(jié)和植物性神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞作用，因而SS可能神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)有普遍的調(diào)節(jié)作用，這與p物質(zhì)、血管活性腸肽等神經(jīng)肽對神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用相似[22]。

中樞神經(jīng)元分泌的SS會(huì)產(chǎn)生各種行為和生理學(xué)影響，使睡眠模式、食物消耗、運(yùn)動(dòng)機(jī)能、記憶等過程發(fā)生改變；影響認(rèn)知功能，活化海馬部位的突觸，增強(qiáng)記憶；腦室或海馬內(nèi)注入SS具有全面覺醒作用；SS中樞給藥具有鎮(zhèn)痛作用。SS所有的中樞作用是通過與中樞神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的相互作用而實(shí)現(xiàn)， SS中樞給藥會(huì)改變Ach能、DA能、NMDA能、NE能、和5-HT能等神經(jīng)傳遞[22]。下丘腦室周核SS神經(jīng)元與年齡變化密切相關(guān)，可對抗GH促進(jìn)衰老的進(jìn)程[23]；在心血管和呼吸中樞-延髓也可見到SS陽性的神經(jīng)元胞體和未梢，提示其與心血管及呼吸機(jī)能也可能相關(guān)；有文獻(xiàn)報(bào)道SS可能通過控制VP或NT的釋放來參與調(diào)節(jié)血壓[19]。

下丘腦分泌的SS能抑制垂體中多種激素的分泌，如生長激素、促甲狀腺素釋放激素的分泌，SS亦可抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放。

3.2 消化系統(tǒng)中SS的功能

近年來研究證明某些腦腸肽對胃腸道有保護(hù)作用。Mulrihill報(bào)道生長抑素（Somatostatin，SS）有抗?jié)兒捅Ｗo(hù)細(xì)胞、減少胃腸道血流量、預(yù)防腸粘膜出血和水腫及潰瘍形成作用；Haskel[25]認(rèn)為SS可降低結(jié)腸內(nèi)的革蘭氏陰性菌，并且阻止其過度繁殖，防止發(fā)生腸道細(xì)菌易位；SS能抑制胃腸道和胰腺的外分泌功能；減少內(nèi)臟血流量；抑制胃腸蠕動(dòng)；具有抗?jié)兒捅Ｗo(hù)細(xì)胞作用。

進(jìn)一步觀察表明，SS能夠全面增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶系統(tǒng)的功能，以維持粘膜內(nèi)非蛋白結(jié)合巰基含量，從而加強(qiáng)胃粘膜對氧自由基及其引起的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的清除能力，以實(shí)現(xiàn)其胃粘膜保護(hù)作用。

SS兼有抑制G細(xì)胞分泌胃泌素和壁細(xì)胞分泌鹽酸的雙重作用；此外還可抑制多種胃腸胰腺激素，如胰島素、胰島糖素等的釋放，減少內(nèi)臟和門脈血流量[26]。

3.3 生長抑素與免疫

SS具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，其可以抑制人外周血中單核細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素，還可抑制自然殺傷細(xì)胞的活性。SS及其類似物可抑制小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖功能和NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；放射免疫測定盒免疫組化結(jié)果顯示，淋巴組織、脾腸腺有SS免疫陽性物質(zhì)，提示淋巴組織可以生成生長抑素，通過旁室核及自分泌的SS來影響鄰近淋巴細(xì)胞功能。近年來的研究表明，SS是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的重要介質(zhì)[27]。

4 有待研究的問題展望

如前所述，SS為內(nèi)分泌的總開關(guān)，其更多的功能仍需進(jìn)一步研究，目前已在某些細(xì)胞的細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)有SS受體存在，SS在細(xì)胞核中是否存在需進(jìn)一步證實(shí)，若證實(shí)細(xì)胞核中確實(shí)含有SS，將為其作用機(jī)制的研究提供新的形態(tài)學(xué)證據(jù)，有利于發(fā)現(xiàn)其更多更廣泛的功能。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中很多核團(tuán)都有SS的分布，它們各自所具有的功能及其之間的關(guān)系復(fù)雜，中樞SS神經(jīng)元的減少或增多，可引起多種腦部疾病，對SS中樞作用機(jī)制的研究可以幫助我們更好地理解疾病發(fā)生的機(jī)制。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的內(nèi)在聯(lián)系，比較公認(rèn)的是通過神經(jīng)內(nèi)分泌和植物性神經(jīng)兩條通路調(diào)節(jié)免疫功能，前者主要以神經(jīng)肽和激素為媒介，后者以神經(jīng)遞質(zhì)為媒介。SS調(diào)整免疫功能的可能的植物性神經(jīng)通路有待進(jìn)一步研究。

[1]劉建文.動(dòng)物生長軸的激素控[J].中國飼料，2003（14）：7-9.

[2]Dalm V A, Van Hagen P M, Van Koetsveld P M，et al.Cor-tistatin rather than somatostatin as a potential endogenous lig-and for somatostatin receptors in the human immune system[J].JClin Endocrinol Metab，2003，88（1）：270-276.

[3]Dalm V A, Van Hagen P M, Koetsveld P M,et al.ExpreSSionof somatostatin, cortistatin and somatostatin receptors in human monocytes,macrophages and dendritic cells[J].Am JPhysiol Endocrinol Metab，2003，285（2）：344-353.

[4]程天明，袁愛力.生長抑素及其類似物的研究進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué).腫瘤學(xué)分冊，1998，25（5）：265-268.

[5]Tamer JA, Getzoff ED, Alexander H, et al. The reactivity of anti-peptide antibodies is a function of the atomic mobility of sites in a protein[J].Nature，1984，312（5990）：127-134.

[6]Thornton JM, Edwards MS, Taylor WR, et al.Location of continuous' antigenic determinants in the protruding regions of proteins[J].EMBO，1986，5（2）：409-413

[7]尹海濱.生長抑素受體3D結(jié)構(gòu)的同源模建及其配體固相合成研究[D].成都：四川大學(xué)，2007.

[8]Urman, S. and Critchlow, V. (1983).Endocrinology，112，659-664.

[9]徐華，王茂貴，韓秀貞，等. 淺表性胃炎患兒血漿和胃液生長抑素含量變化的研究[J].中華兒科雜志，1995，33（4）：215-217.

[10]朱人敏，俞永康. 生長抑素的作用及其在食管靜脈曲張破裂出血中的應(yīng)用[J].江蘇醫(yī)藥，1994，20（8）：438-439.

[11]張永臣.生長抑素（SS）在針刺鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)中的作用和機(jī)制研究 [D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[12]沈紅芬.中樞生長抑素作用機(jī)制的研究[J].國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊，2001，28（1）：59-62.

[13]王梅申，張彭三.大鼠下丘腦交叉上核生長抑素免疫陽性神經(jīng)元的晝夜節(jié)律變化[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，19（5）：368-370.

[14]賀新紅.心理應(yīng)激對大鼠下丘腦室周核生長抑素mRNA神經(jīng)元的影響[J].解剖學(xué)雜志 1999，22（4）：276-278.

[15]陶元祥，左國平，童鑫康，等.大鼠下丘腦室周核內(nèi)SSmRNA的表達(dá)[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1995，15（1）：20-23.

[16]印克杰，戴曉章，周平，等.大白鼠弓狀核內(nèi)生長抑素mRNA分布的原位雜交組化研究[J].動(dòng)物學(xué)雜志，1996，31（l）：22-24.

[17]Stewar O, Falk PM.Protein-synthetie maehinery at PostsynaPic sites during synaPtogenesis：a quantitative study of the aSSoeiation polyribosomes and developing synapses[J].Neurosci，1986，6：412.

[18]王建偉，張耕，常燕，等.大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍期間大腦皮層SS免疫組織化學(xué)和原位雜交組織化學(xué)研究[J]. 張家口醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，16（4）：4-7.

[19]姜美子，金奎龍，吳光.大鼠下丘腦前部室周區(qū)內(nèi)生長抑素樣神經(jīng)元與神經(jīng)肽Y樣傳入纖維的關(guān)系[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志，1997，13（2）：167-170.

[20]劉曉萍，徐珞，張文卿，等.大劑量雌二醇對大鼠血壓及血漿和組織中生長抑素含量的影響[J].中國病理生理雜志， 1996，12（2）：149-151.

[21]王瑞安，蔡文琴，蘇慧慈.人、大鼠、豚鼠、豬、狗和牛胰腺生長抑素免疫反應(yīng)細(xì)胞形態(tài)和分布的比較研究[J]. 解剖學(xué)報(bào)，1995，26（2）：176-178.

[22]Philip Barnett, Somatostatin and Somatostatin Receptor Physiology[J].Endocrine, vol. 20, no. 3, 255，264, April，2003.

[23]姚銀花.生長抑素及其研究進(jìn)展[J].黔東南民族師專學(xué)報(bào)，1999，17（6）：41-43.

[24]王紹紳，劉榮建.黨參和維生素E對大鼠下丘腦室周核生長抑素神經(jīng)元增齡變化的影響[J].解剖學(xué)雜志，1996，19（6）：489-491.

[25]劉玲愛，宋朝佑，王靜明，等.電針大鼠“足三里”時(shí)腦內(nèi)12個(gè)核團(tuán)生長抑素含量的變化[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，1998，4（2）：102-105.

[26]Haskel Y. Elemental diet induced bacterial translocation can be hormonally modulated.Ann Surg，1993；217：634.

[27]陳元方，錢家鳴，周志超.胃腸激素和其他化學(xué)信使.現(xiàn)代胃腸病學(xué)（第一版）[M].北京：科學(xué)出版社，1994：53.

G804

A

1674-151X（2012）06-143-03

10.3969/j.issn.1674-151x.2012.06.073

投稿日期：2012-03-28

武小路，助教，碩士。研究方向，運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)。