姜志輝，張大志

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，上海 200433)

·綜述·

G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及其與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展

姜志輝，張大志

(第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室，上海 200433)

通過(guò)與DNA的結(jié)合而從生物學(xué)源頭阻止疾病的發(fā)生成為近年研究的熱點(diǎn)，DNA G-四鏈體結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)以及分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)對(duì)其與癌癥關(guān)系的揭示，為抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)提供了一個(gè)良好的突破口。本文綜述了近三年來(lái)G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及其與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展，有助于理解G-四鏈體與小分子配體的作用模式，以期為合理設(shè)計(jì)抗腫瘤藥物有所幫助。

G-四鏈體；小分子配體；復(fù)合物結(jié)構(gòu)

惡性腫瘤是危害人類健康和生命的重大疾病，在抗腫瘤藥物的眾多研發(fā)路線上，以生物靶分子為基礎(chǔ)進(jìn)行抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的篩選成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)之一[1]。端粒是位于真核細(xì)胞線性染色體末端的一段長(zhǎng)為5～15 kb的(TTAGGG)n重復(fù)序列和一些結(jié)合蛋白組成的特殊結(jié)構(gòu)。正常細(xì)胞中端粒長(zhǎng)度隨著 DNA的復(fù)制而相應(yīng)縮短，當(dāng)端?？s短到臨界長(zhǎng)度時(shí)細(xì)胞開始凋亡。癌細(xì)胞中獨(dú)有存在的端粒酶可以保持端粒長(zhǎng)度而使得癌細(xì)胞無(wú)限繁殖下去。眾所周知，端粒末端由富含G的單鏈構(gòu)成，當(dāng)此單鏈在一定的生理?xiàng)l件下形成G-四鏈體時(shí)，會(huì)使得端粒酶無(wú)法產(chǎn)生作用。基于此，能穩(wěn)定G-四鏈體的小分子配體的設(shè)計(jì)研究在抗腫瘤藥物研究中占有重要一席。本文對(duì)當(dāng)今 G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及其與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，有助于理解G-四鏈體與小分子配體的作用模式，從而有利于此類抗腫瘤藥物的合理設(shè)計(jì)。

1 G-四鏈體的結(jié)構(gòu)

1962年，Gellert等首次發(fā)現(xiàn)了G-四鏈體結(jié)構(gòu)[2]，直到90年代，隨著分子生物學(xué)對(duì)端粒結(jié)構(gòu)及其生物過(guò)程的揭示，發(fā)現(xiàn)端粒末端的富G片段能在一定生理?xiàng)l件下形成G-四鏈體而阻止癌細(xì)胞中端粒酶對(duì)端粒進(jìn)行延長(zhǎng)。因此，G-四鏈體的結(jié)構(gòu)和生物功能引起了人們極大的興趣。隨后，科學(xué)家們又在人類基因組和RNA中發(fā)現(xiàn)了多處能形成G-四鏈體的序列。G-四鏈體由1個(gè)以上的G-四集體構(gòu)成，而G-四集體又由四個(gè)鳥嘌呤通過(guò) Hoogsteen氫鍵作用連接而成，如圖1所示。

當(dāng)G-四集體堆疊形成G-四鏈體時(shí)，需要金屬離子的穩(wěn)定[3]，特別是堿金屬離子，如K+，Na+等。這些金屬離子位于G-四集體的中心，與鳥嘌呤的O6有靜電相互作用，如圖2。

據(jù)Julian等研究表明，一段序列需具有d(G3+N1-7G3+N1-7G3+N1-7G3+) 這種形式才能在特定條件下形成G-四鏈體[4]。G-四鏈體分為分子間和分子內(nèi)兩大類。分子間G-四鏈體結(jié)構(gòu)又分為兩類，一類是由兩條鏈構(gòu)成，每條鏈通常含兩個(gè)連續(xù)的G序列，如Oxytricha nova端粒序列d (G4T4G4)。另一類由四條獨(dú)立的鏈連接而成，每條鏈含至少一個(gè)連續(xù)的G序列。圖3為圖1、圖2兩類結(jié)構(gòu)的示意圖。

圖1 四個(gè)鳥嘌呤通過(guò)氫鍵作用形成G-四集體結(jié)構(gòu)(虛線為氫鍵作用，中心為鉀離子)

圖2 G-四鏈體的立體模型(左圖為側(cè)面示意圖，右圖為從上往下看的示意圖)

圖3 兩種G-四鏈體結(jié)構(gòu)示意圖a為四條鏈構(gòu)成的分子間G-四鏈體，b為兩條鏈構(gòu)成的分子間G-四鏈體[5]

分子內(nèi)G-四鏈體由一條含至少四段連續(xù)G序列的單鏈構(gòu)成，它在不同的生理?xiàng)l件下(如金屬離子的類型與濃度，pH，細(xì)胞因子等)能形成不同的構(gòu)型，如圖4。

圖4 分子間G-四鏈體的不同構(gòu)型[6]

a-存在于Na+中的人端粒四鏈體的反向平行結(jié)構(gòu)；b-存在于K+中的人端粒四鏈體的平行結(jié)構(gòu)；c-存在于K+中的人端粒四鏈體的(3 + 1) 雜合結(jié)構(gòu)；d-存在于K+中的人端粒四鏈體的另一(3 + 1) 雜合結(jié)構(gòu)；e-c-kit啟動(dòng)子的四鏈體結(jié)構(gòu)。

G-四鏈體的構(gòu)型不僅與它形成的周圍環(huán)境密切相關(guān)，還與它自身的性質(zhì)相關(guān)，例如形成它的不同核苷酸序列[7]，自身的濃度，鏈的立體異構(gòu)，鏈的極性，連接回路的不同，糖苷的扭轉(zhuǎn)角度[6]等。根據(jù)PDB的記錄，目前已經(jīng)有118種G-四鏈體結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)。

因此，籠統(tǒng)的稱G-四鏈體為某一種構(gòu)型，是不合適的[6]。

2 G-四鏈體與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)

既然G-四鏈體能阻斷端粒酶對(duì)端粒的延長(zhǎng)，那么能穩(wěn)定G-四鏈體結(jié)構(gòu)的小分子配體無(wú)疑會(huì)成為抗腫瘤藥物的先導(dǎo)化合物。20世紀(jì)90年代以來(lái)，藥物化學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)了若干類能穩(wěn)定G-四鏈體的化合物，這些化合物都具有平面芳香大共軛體系以及基本的取代側(cè)鏈，其中一部分還帶正電荷，主要通過(guò)π-π堆積作用及靜電相互作用與G-四鏈體結(jié)合，其余的結(jié)合力還包括疏水相互作用，氫鍵作用等。結(jié)合的部位包括螺旋的溝區(qū)，連接回路，G-四集體中間的負(fù)電腔等[8,9]。這些化合物包括蒽醌類衍生物，陽(yáng)離子卟啉類化合物(TMPyP4)，苝類化合物(perylenes)，溴乙啡啶衍生物，吖啶衍生物，三嗪類衍合物，小檗堿類化合物，金屬離子配合物，喹啉吲哚類衍生物，二苯鄰二氮雜菲衍生物，鋅指蛋白，端粒抑素及其衍生物，新型非共平面的生物堿,手性超分子復(fù)合物等。

2.1經(jīng)典的早期小分子配體 這類分子包括主體結(jié)構(gòu)為三個(gè)連接芳香環(huán)的蒽醌類與吖啶類以及主骨架成環(huán)的卟啉類化合物，如圖6。其中蒽醌類和吖啶類化合物與G-四鏈體的結(jié)合模式基本相當(dāng)，如圖5，主體結(jié)構(gòu)的芳香環(huán)與末端G-四集體有π-π堆積作用，而側(cè)鏈的不同基團(tuán)則與G-四鏈體的溝區(qū)或是連接回路有相互作用，這些相互作用包括氫鍵作用或是靜電相互作用或是兼而有之。對(duì)于蒽醌類化合物，增大共軛芳香平面有利于增強(qiáng)其與G-四鏈體的穩(wěn)定性[10,11]。對(duì)于吖啶類化合物，BRACO19是研究得最多也是抑癌效果較強(qiáng)的一個(gè)化合物。Jarstfer課題組將BRACO19用不同類型和長(zhǎng)度的鏈連接起來(lái)，得到的二聚體能在無(wú)陽(yáng)離子的情況下輔助形成G-四鏈體，然后與其1：1穩(wěn)固結(jié)合，這與BRACO19單體2：1與G-四鏈體結(jié)合相異，而且二聚體抑制端粒酶的效果相當(dāng)甚至高于BRACO19單體[12]。最近Ferreira等將吖啶和喹啉吲哚通過(guò)氨基脯氨酸連接起來(lái)形成寡聚體，其中的喹啉吲哚能以π-π堆積作用結(jié)合在端粒序列的G-四鏈體上，而吖啶的存在更加強(qiáng)兩者之間的結(jié)合力[13]。

陽(yáng)離子卟啉類化合物TMPyP4與G-四鏈體的結(jié)合有若干種，如插入到G-四集體之間，堆積在末端G-四集體上以π-π共軛作用維系等。最新研究表明，它是通過(guò)堆積在TTA 核苷外側(cè)的模式與G-四鏈體結(jié)合的[14]。Huang課題組將卟啉類化合物與蒽醌類化合物用不同長(zhǎng)度的鏈連接起來(lái)得到混雜二聚體，發(fā)現(xiàn)用長(zhǎng)鏈連接的混雜二聚體能出人意料的雙插入到G-四集體中去，而短鏈連接的不行，并且長(zhǎng)鏈連接的混雜二聚體比短鏈連接的更能穩(wěn)定G-四鏈體[15]。

圖5 二取代吖啶配體與G-四鏈體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)PDB ID:1L1H

圖6蒽醌類、吖啶類以及卟啉類

2.2更大芳香平面的小分子配體 這類化合物主要包括苝類化合物及coronene衍生物，見圖8。它們有更大的芳香共軛平面，能與末端G-四集體產(chǎn)生更強(qiáng)的π-π共軛作用力，而不同的側(cè)鏈則可與G-四鏈體的溝區(qū)有靜電相互作用或氫鍵作用或兩者兼而有之。其結(jié)合模式如圖7。配體與G-四鏈體結(jié)合的化學(xué)計(jì)量比為1:1或是2:1。Franceschin課題組發(fā)現(xiàn)，增加側(cè)鏈的正電性，會(huì)增強(qiáng)配體與G-四鏈體的結(jié)合力，但是同時(shí)也降低了對(duì)G-四鏈體的選擇性[16]。最近，該課題組對(duì)苝類化合物進(jìn)行了變換不同側(cè)鏈的改造，通過(guò)引入含哌啶環(huán)的烷基側(cè)鏈，此苝類衍生物的結(jié)合力大大增強(qiáng)，同時(shí)還能選擇性地引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)端粒的損傷，而對(duì)正常細(xì)胞內(nèi)的端粒無(wú)影響，這為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)提供了一個(gè)良好的先導(dǎo)化合物[17]。Samudrala等發(fā)現(xiàn)，通過(guò)改變側(cè)鏈降低配體與G-四鏈體的結(jié)合力，但選擇性卻得以增強(qiáng)[18]。另外，在生理環(huán)境下，側(cè)鏈還會(huì)受到其中的離子及pH的影響而改變與G-四鏈體的選擇性[19]。

圖7 苝類化合物與G-四鏈體的結(jié)合模式圖[20]

圖8苝類化合物及coronene衍生物

2.3主體結(jié)構(gòu)含陽(yáng)離子的小分子配體 這類化合物主要包括小檗堿衍生物,大多數(shù)的喹啉吲哚類衍生物及金屬離子復(fù)合物，見圖9。主體結(jié)構(gòu)的陽(yáng)離子的作用類似G-四集體中心的陽(yáng)離子，起誘導(dǎo)形成和穩(wěn)定結(jié)合G-四鏈體的作用。而且當(dāng)陽(yáng)離子是不同種類的金屬離子時(shí)，可介導(dǎo)對(duì)G-四鏈體的選擇性[21]。而其余的芳香結(jié)構(gòu)則與末端G-四集體產(chǎn)生π-π共軛堆積作用，側(cè)鏈一般與G-四鏈體的溝區(qū)或回路結(jié)合，對(duì)G-四鏈體有選擇結(jié)合作用。最近Huang課題組將兩個(gè)喹啉母體用非芳香性的烯酮作為連接子連接起來(lái)，增大了整個(gè)分子的柔韌性，使得配體對(duì)不同結(jié)構(gòu)的G-四鏈體具有了很高的選擇性[22]。另外，該課題組還將小檗堿的母體結(jié)構(gòu)的芳香環(huán)進(jìn)一步擴(kuò)大，運(yùn)用各種生物物理及生物化學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)此類改造比9位N原子處的改造更有效，不僅結(jié)合力及選擇性變強(qiáng)了，還發(fā)現(xiàn)此類衍生物能下調(diào)白血病細(xì)胞系HL60的c-myc基因表達(dá)[23]。此后，該課題組還先后發(fā)展出5位N甲基化喹啉吲哚類[24]，咪唑衍生物等一系列小分子配體。金屬離子復(fù)合物一般是金屬離子(包括Ni (Ⅱ) ，Cu(Ⅱ) ，F(xiàn)e (Ⅲ) ，Zn (Ⅱ)，Pt (Ⅱ)等)與小分子配體絡(luò)合，它可以與G-四鏈體通過(guò)插入的方式結(jié)合。目前報(bào)道得最多的是金屬離子與TMPyP4所成的復(fù)合物，如Cu(Ⅱ)-TMPyP4, Ni(Ⅱ)-TMPyP4, Mn(Ⅲ)-卟啉等[25～27]，其余還有Corrole類及salphen類金屬絡(luò)合物[28,29]。Mao等人將金屬離子Ru與不同的小分子配體絡(luò)合起來(lái)，形成一個(gè)大平面的螯合物，運(yùn)用DNA融解和圓二色譜等實(shí)驗(yàn)方法，確定了此類螯合物與G-四鏈體結(jié)合的計(jì)量比是1:1，而且結(jié)合上去以后，即便是在高濃度的K+溶液中也很穩(wěn)定[30]。

2.4主體結(jié)構(gòu)成環(huán)的小分子配體 這類化合物主要包括端粒抑素及其衍生物，噁唑大環(huán)類化合物等，見圖10。此類分子的設(shè)計(jì)原理來(lái)自端粒抑素。作為一種天然產(chǎn)物，端粒抑素分離自treptomyces anulatus 3533-SV4，具有良好的抑制端粒酶的活性[31]。它不僅能穩(wěn)定結(jié)合G-四鏈體，而且能在沒有金屬離子的情況下誘導(dǎo)形成G-四鏈體，對(duì)分子內(nèi)G-四鏈體結(jié)構(gòu)的選擇性是 B-DNA的70倍，并且選擇性高于分子間的G-四鏈體結(jié)構(gòu)。鑒于此，人們合成了一系列端粒抑素的衍生物，在環(huán)的連接子上延伸出側(cè)鏈，以期進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)G-四鏈體的結(jié)合力和選擇性。Pilch等對(duì)合成出的端粒抑素衍生物HXDV和HXLV-AC進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，它們與G-四鏈體的結(jié)合主要還是π-π共軛作用，2分子配體分別結(jié)合在1分子G-四鏈體的2個(gè)末端G-四集體上[32]。另外，據(jù)文獻(xiàn)記載，HXDV與G-四鏈體的結(jié)合與中間環(huán)合空腔有很大的關(guān)系[33]。推測(cè)可能原因是由于主體結(jié)構(gòu)成環(huán)，這與G-四集體中間形成的負(fù)電腔有類似的結(jié)構(gòu)效應(yīng)，從而與G-四集體中心的金屬離子產(chǎn)生靜電相互作用而進(jìn)一步與G-四鏈體穩(wěn)定結(jié)合。Maiti課題組將呋喃環(huán)作為成環(huán)的基本單元，合成出三個(gè)呋喃環(huán)以類酰胺鍵連接起來(lái)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，通過(guò)對(duì)呋喃環(huán)上的取代基進(jìn)行變換，得到的小分子配體能誘導(dǎo)c-MYC的G-四鏈體的形成，同時(shí)穩(wěn)定G-四鏈體的結(jié)構(gòu)，并達(dá)到下調(diào)70%轉(zhuǎn)錄的效果[34]。Rzuczek等人將基本組成單元噁唑環(huán)之間插入吡啶環(huán)得到的24元大環(huán)化合物MPP，能極好的穩(wěn)定編碼細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)激酶Aurora A的mRNA的G-四鏈體。進(jìn)一步藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)此配體還具有顯著的體內(nèi)抗乳腺癌活性[35]，這值得藥物化學(xué)家對(duì)其進(jìn)行更深的構(gòu)效關(guān)系研究。

圖9各種主體結(jié)構(gòu)含陽(yáng)離子的小分子配體

圖10主體結(jié)構(gòu)成環(huán)的小分子配體

2.5其它 這類化合物包括噁嗪類，聯(lián)萘衍生物及一些非平面的小分子配體。作為與前四大類不同的化合物，它們引起了人們極大的關(guān)注。McLuckie等運(yùn)用基于細(xì)胞的報(bào)告基因序列法設(shè)計(jì)合成了一類苯并吩噁嗪類小分子配體，能通過(guò)與G-四鏈體的結(jié)合降低人胃癌細(xì)胞系c-KIT的表達(dá)[36]。Li等運(yùn)用基于藥效團(tuán)的虛擬篩選發(fā)現(xiàn)了能誘導(dǎo)形成G-四鏈體和能穩(wěn)定結(jié)合G-四鏈體的非平面的小分子配體[37]，如圖11。運(yùn)用圓二色譜和NMR等方法，發(fā)現(xiàn)貝母堿和去氫貝母堿是結(jié)合在平行G-四鏈體的側(cè)溝，配體與G-四鏈體的化學(xué)計(jì)量比為2:1。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)此類配體能誘導(dǎo)形成G-四鏈體。由此可見，平面的芳香結(jié)構(gòu)并不是必須的，這將為基于G-四鏈體的抗腫瘤藥物的合理設(shè)計(jì)提供一個(gè)新的突破口。

圖11貝母堿，去氫貝母堿及噁嗪類的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 結(jié)語(yǔ)

本文討論了G-四鏈體的結(jié)構(gòu)及G-四鏈體與小分子配體成復(fù)合物的結(jié)構(gòu)研究中的最新進(jìn)展，對(duì)G-四鏈體與小分子配體的結(jié)合模式有了更清晰的認(rèn)識(shí)?；诖?，人們可以對(duì)已發(fā)現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾甚至發(fā)現(xiàn)新型的能與G-四鏈體穩(wěn)定結(jié)合的先導(dǎo)化合物。

然而，由于G-四鏈體結(jié)構(gòu)的多樣性及構(gòu)型的易變性，致使小分子配體的作用靶點(diǎn)難以明確。另外，小分子配體對(duì)G-四鏈體結(jié)構(gòu)的選擇性不強(qiáng)及毒性太大的缺點(diǎn)也限制了它向先導(dǎo)藥物的發(fā)展。目前，僅化合物CX-3543[38]和寡聚核苷酸AS1411[39]進(jìn)入了臨床研究。怎樣克服上述缺點(diǎn)呢？科研工作者發(fā)現(xiàn)，由于小分子配體對(duì)G-四鏈體的選擇性主要體現(xiàn)在G-四鏈體的溝區(qū)和連接回路，因此，通過(guò)改變小分子配體的側(cè)鏈可以達(dá)到提高選擇性的目的。鑒于G-四鏈體的生物功能被解析得越來(lái)越明確，開發(fā)更高效、低毒及選擇性高的抗腫瘤小分子配體勢(shì)在必行。

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ProgressonstructuresandbindingstructureswithsmallmoleculesofG-quadruplex

JIANG Zhi-hui, ZHANG Da-zhi

(Department of Organic Chemistry, School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

There was a research focus for the prevention of diseases by way of binding to DNA using small molecules. The discovery of structures of G-quadruplex and its function related to cancer through modern molecular biology techniques provided a big chance for the design of anti-cancer drug. This article aimed to present recent advances for the structures of G-quadruplex and these small binding molecules, which would contribute to understand these binding modes and thus provide a steady support in the rational design of anti-cancer drug.

G-quadruplex; small molecule; binding structure

國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題(30672533), 軍隊(duì)十一五科技課題(06H013).

姜志輝(1985-)，男，博士研究生, Tel: 13701896816, E-mail:jandsphy@163.com.

張大志.Tel: (021)81871226，E-mail:zhangdzh@hotmail.com.

R914

A

1006-0111(2012)04-0241-07

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.001

2011-01-30

2011-05-25