孫 祎，胡曉文(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032)

腫瘤化療中約70%以上的患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐，對患者生活質(zhì)量和堅(jiān)持治療造成嚴(yán)重影響。5-羥色胺3(5-HT3)受體阻斷劑對腫瘤化療藥物所致惡心、嘔吐(CINV)有較好的預(yù)防和治療效果，在目前臨床應(yīng)用中占主導(dǎo)地位，近年來用量增長很快。本文分析了2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑的消耗數(shù)據(jù)，了解5-HT3受體阻斷劑臨床使用特點(diǎn)和變化趨勢，并從藥學(xué)角度探討5-HT3受體阻斷劑的合理使用要點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用我院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)提供的用藥信息，對2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑的使用情況進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)并排序，使用Excel軟件對所獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。藥品消耗數(shù)據(jù)中已包括品種規(guī)格和價(jià)格因素，價(jià)格以零售價(jià)計(jì)算。

1.2 方法

為了比較不同藥物或同種藥物不同規(guī)格之間的用量，采用藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)方法分析，以藥品說明書為依據(jù)設(shè)定限定日劑量，根據(jù)全年某藥品使用量計(jì)算用藥頻度(DDDs)，DDDs=該藥年銷售總量/該藥的DDD值。根據(jù)某藥品年銷售總金額和DDDs值計(jì)算限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)，DDC=該藥年銷售總金額/該藥的DDDs值。

2 結(jié)果

2.1 5-HT3受體阻斷劑的總體使用情況

2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑銷售金額分別為924.89、1 662.38 和 2 725.11 萬元，呈快速增長［1］。

2.2 5-HT3受體阻斷劑各品種使用情況

按通用名和劑型統(tǒng)計(jì)5-HT3受體阻斷劑各品種銷售金額并計(jì)算所占的比例［2］，見表1。

表1 2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑各品種的銷售金額排序(萬元)Tab1 Order of 5-HT3receptor antagonists by consumption sum during 2008-2010(10 000 Yuan)

2.3 5-HT3受體阻斷劑臨床使用DDDs分析

根據(jù)DDD和藥品用量，計(jì)算出各藥物的DDDs，各年份前10位排序，見表2。由表2可見，各藥品排序與銷售金額名次相似，同時(shí)反映了一些價(jià)格因素。

表2 2008—2010年我院5-HT3受體阻斷劑中DDDs排序Tab2 Order of 5-HT3receptor antagonists by DDDs sum during 2008-2010(10 000 Yuan)

2.4 不同品種日治療費(fèi)用

DDC能消除規(guī)格和劑量的差異，標(biāo)準(zhǔn)化地反映藥品治療費(fèi)用，可以用來對比同類或同種藥品的治療費(fèi)用。根據(jù)DDD和零售價(jià)計(jì)算日治療費(fèi)用，見表3。因帕洛諾司瓊注射液(歐賽)有一次較大幅度的降價(jià)，表中分別列出了降價(jià)前后的治療費(fèi)用。

3 討論

3.1 5-HT3受體阻斷劑銷售金額的快速增長原因

5-HT3受體阻斷劑近3年來銷售金額由924.89萬元增長到2 725.11萬元，增長速度非常快［1］，分析可能的原因如下:(1)醫(yī)療規(guī)模的擴(kuò)大。近年來我院規(guī)模不斷擴(kuò)張，2008—2010年門診由51.7萬人次增長到68.1萬人次，住院由1.87萬人次增長到2.83萬人次，表現(xiàn)出較快的增長態(tài)勢。但醫(yī)療規(guī)模的增長與5-HT3受體阻斷劑金額增長尚有一定差距。(2)治療強(qiáng)度的提高。由于藥品品種和價(jià)格的異同，藥品銷售金額的變化不能反映臨床用藥的變化，可以采用DDDs計(jì)算臨床用藥強(qiáng)度。根據(jù)表3可以看到，2008—2009年5-HT3受體阻斷劑總的DDDs大約從70 000增長到90 000。DDDs的增長遠(yuǎn)遠(yuǎn)慢于金額增長。表明治療強(qiáng)度的提高不能解釋銷售金額的的增長，成本的增長是銷售金額增長的主要因素。(3)品種結(jié)構(gòu)的變化。不同的品種其治療費(fèi)用也不同，通過DDC的比較，可以更好地反映不同品種治療費(fèi)用的差異。將表3與表1相對照，帕洛諾司瓊注射液在單價(jià)和DDC上都遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他品種。3年來5-HT3受體阻斷劑銷售金額快速增長的主要原因就是帕洛諾司瓊注射液用量快速增長。

根據(jù)以上分析，可以得出結(jié)論，我院近3年來5-HT3受體阻斷劑銷售金額的快速增長，主要原因是帕洛諾司瓊注射液用量的增加。

表3 不同5-HT3阻斷劑DDCTab3 Average daily costs of different 5-HT3receptor antagonists

3.2 5-HT3受體阻斷劑的合理使用

3.2.1 5-HT3受體阻斷劑在CINV防治中的地位:20世紀(jì)90年代初，5-HT3受體阻斷劑的問世對抗腫瘤藥的止吐治療起到了里程碑式的作用，并成為化療止吐的標(biāo)準(zhǔn)治療［2］。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)止吐指南［3］對高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案推薦聯(lián)用5-HT3受體阻斷劑和NK-1受體阻斷劑［4，5］。但是國內(nèi)由于尚無NK-1受體阻斷劑上市，5-HT3受體阻斷劑仍然是國內(nèi)CINV防治中主導(dǎo)藥物。

3.2.2 根據(jù)嘔吐風(fēng)險(xiǎn)分級選擇聯(lián)合止吐方案:根據(jù)2011版NCCN止吐指南根據(jù)化療藥引起嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)對化療藥致吐風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了分級，分別為高致吐風(fēng)險(xiǎn)、中致吐風(fēng)險(xiǎn)、低致吐風(fēng)險(xiǎn)和極低致吐風(fēng)險(xiǎn)。對于聯(lián)合化療，應(yīng)根據(jù)化療方案中致吐風(fēng)險(xiǎn)最高的化療藥給予止吐。NCCN止吐指南認(rèn)為使用高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥和蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療患者應(yīng)聯(lián)合使用5-HT3受體阻斷劑、地塞米松和NK-1受體阻斷劑，其他中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥可使用5-HT3受體阻斷劑和地塞米松，加或不加NK-1受體阻斷劑。低致吐風(fēng)險(xiǎn)無須使用5-HT3受體阻斷劑，可使甲氧氯普胺、地塞米松等藥;極低致吐風(fēng)險(xiǎn)無須預(yù)防性用藥;對于延遲性嘔吐，除帕洛諾司瓊外的5-HT3受體阻斷劑效果較差。NK-1受體阻斷劑可增強(qiáng)5-HT3受體阻斷劑和地塞米松止吐效果，但由于目前國內(nèi)尚無NK-1受體阻斷劑，臨床用藥仍以5-HT3受體阻斷劑和地塞米松為主，并輔以其他藥物［3］。

3.2.3 5-HT3受體阻斷劑不同品種的差異和選擇:一般認(rèn)為各種5-HT3受體阻斷劑在預(yù)防急性和遲發(fā)性CINV的療效和安全性相似，可相互替代，所以NCCN止吐指南中一般不推薦首選品種。在具體品種中，昂丹司瓊和格拉司瓊血漿半衰期短，要求1日用藥3次，而托烷司瓊、阿扎司瓊和雷莫司瓊血漿半衰期較長，可以1日1次用藥。帕洛諾司瓊與其他5-HT3受體阻斷體相比，有強(qiáng)100倍的受體結(jié)合能力，血漿半衰期長達(dá)40 h，安全性和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)優(yōu)于其他5-HT3受體阻斷體。在連續(xù)幾天的化療中，一般認(rèn)為只需第1日給藥，或隔日給藥。對延遲性CINV，帕洛諾司瓊也有一定優(yōu)勢，但是NCCN止吐指南又同時(shí)指出，并不認(rèn)為帕洛諾司瓊在針對高致吐性化療方案時(shí)有優(yōu)勢，所以目前不應(yīng)高估帕洛諾司瓊的療效優(yōu)勢［4］。臨床用藥時(shí)可根據(jù)藥動學(xué)上的差異和患者用藥史進(jìn)行選擇。針對化療方案的致吐強(qiáng)度、化療劑量、患者體能狀況和歷次CINV情況，對預(yù)期CINV反應(yīng)較重的可使用長半衰期藥以維持藥效，反之可以使用血漿半衰期較短的品種。對之前化療止吐效果滿意的患者可考慮繼續(xù)使用原藥品，如止吐效果不滿意，則可以考慮更換不同品種。

3.2.4 口服與注射劑型的差異:在生物學(xué)等效劑量上，口服與靜脈給藥具有相同的安全性和有效性。在實(shí)際使用中，可以在化療當(dāng)天使用注射劑型，化療結(jié)束后給患者帶口服劑型回家服用，這樣既能保證穩(wěn)定的止吐效果，又方便患者化療后用藥。國外目前出現(xiàn)了透皮給藥制劑，可供不能口服者使用。

3.2.5 控制療程時(shí)間，避免長時(shí)間用藥:5-HT3受體阻斷劑安全性高，不良反應(yīng)較少，但5-HT3受體阻斷劑對延遲性CINV效果并不滿意，因此可在化療結(jié)束后繼續(xù)使用2～3 d，不應(yīng)延長用藥時(shí)間。

3.2.6 CINV的綜合治療:CINV是個(gè)復(fù)雜的過程，不能僅僅依靠5-HT3受體阻斷劑，而應(yīng)采取包含地塞米松等藥的聯(lián)合治療，也可加用苯海拉明、勞拉西泮等藥。要注意化療之外其他潛在的致吐因素，包括前庭功能障礙、腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、尿毒癥、阿片類麻醉藥的使用，精神心理因素(焦慮、預(yù)期性CINV)等，并及時(shí)糾正處理。同時(shí)還應(yīng)注意患者的情緒狀態(tài)的變化，加強(qiáng)醫(yī)患溝通，減輕患者的緊張恐懼心理，對患者堅(jiān)持治療有重要意義。

近年來隨著腫瘤治療理念的發(fā)展，越來越強(qiáng)調(diào)對患者生活質(zhì)量的關(guān)注，5-HT3受體阻斷劑是化療止吐的核心藥物，合理使用5-HT3受體阻斷劑，在較低的治療費(fèi)用下，為腫瘤治療保駕護(hù)航，是腫瘤治療中值得重視的課題。

［1］梁永紅，劉 斌，王 偉.2006—2009年我院化療止吐藥利用與分析［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(7):132.

［2］施 亮，王 增，樸永鋒，等.化療所致惡心嘔吐及其治療藥物的研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2010，21(38):3633.

［3］NCCN.Clinical Practice Guidelines in Oncology for Antiemesis［S］.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

［4］方振威，翟所迪.阿瑞吡坦防治化療致惡心嘔吐的Meta分析［J］.北京大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2010，42(6):756.

［5］羅 霞，彭六保，譚重慶，等.帕洛諾司瓊:第2代5-羥色胺3受體拮抗藥［J］.中國新藥與臨床雜志，2009，28(9):649.