丁令池,張曉東,姚衛(wèi)東,陸俊國(guó)

(江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤科,江蘇南通,226361)

食管癌的發(fā)病率占全世界惡性腫瘤的第九位,其發(fā)病率具有明顯的區(qū)域性。在我國(guó),食管癌的發(fā)病率與病死率位居第四位,高發(fā)區(qū)為河南林縣、太行山區(qū)、蘇北地區(qū)等,嚴(yán)重威脅人民健康,是我國(guó)確定的重點(diǎn)癌癥防治之一[1-2]。食管癌的早期癥狀不明顯,明確診斷時(shí)多為中晚期,約50%食管癌患者在就診時(shí)已為晚期,因而失去手術(shù)機(jī)會(huì)?；熓峭砥谑彻馨┑闹饕委熓侄?可延長(zhǎng)生存期,改善癥狀,提高生活質(zhì)量。本科自2010年6月—2011年6月采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑(DDP)與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(5-Fu)治療38例晚期食管癌患者,現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年6月—2011年6月收治的食管癌患者38例,其中男 28例,女10例,年齡43～72歲,中位年齡62歲。肺轉(zhuǎn)移13例,肝轉(zhuǎn)移10例,鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例,縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例,腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例,骨轉(zhuǎn)移8例。鱗癌32例,腺癌6例;初治患者26例,復(fù)治患者12例。入選標(biāo)準(zhǔn):①均經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)證實(shí)為晚期食管癌;②均有可測(cè)量的病灶;③無(wú)嚴(yán)重臟器功能障礙;④肝、腎功能及血常規(guī)正常;⑤一般情況良好,無(wú)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良;⑥預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。所有患者隨機(jī)分為2組:其中試驗(yàn)組19例,對(duì)照組19例,2組患者年齡、性別、分期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

試驗(yàn)組:紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2靜脈滴注,第1天;順鉑 25 mg/m2靜脈滴注,第1～3天,紫杉醇脂質(zhì)體先于DDP使用,紫杉醇脂質(zhì)體(商品名:力撲素,南京思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn))。對(duì)照組:5-Fu 0.75 mg/m2靜脈滴注,第1～5天;順鉑25 mg/m2靜脈滴注,第1～3天。2組均 21 d為1周期。初次使用紫杉醇脂質(zhì)體化療前30 min分別給予地塞米松10 mg、西咪替丁400 mg靜脈注射,苯海拉明40 mg肌注預(yù)防過(guò)敏治療,初次用藥無(wú)過(guò)敏反應(yīng)則第2次以后使用紫杉醇脂質(zhì)體地塞米松可改為5 mg靜脈注射或不用?；熐把Ｒ?guī)、肝腎功能、心電圖均正常,體力活動(dòng)狀態(tài)(PS)評(píng)分<2分,且預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。每2周期化療后評(píng)價(jià)療效。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶消失;部分緩解(PR):基線(xiàn)病灶最大徑之和至少減少30%;病變進(jìn)展(PD):基線(xiàn)病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶;病變穩(wěn)定(SD):基線(xiàn)病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD;有效率(RR)=CR+PR。毒性反按NCI-CTC毒性標(biāo)準(zhǔn)分0～4級(jí)。

1.4 隨訪(fǎng)

隨訪(fǎng)時(shí)間自化療結(jié)束時(shí)開(kāi)始計(jì)算至死亡或隨診結(jié)束。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)從開(kāi)始本方案治療的第1天至疾病進(jìn)展,總生存時(shí)間(OS)從開(kāi)始治療的第1天至死亡。采用電話(huà)隨訪(fǎng),每月1次,所有入組病例均未失訪(fǎng)。

2 結(jié) 果

2.1 療效

全部共完成126個(gè)周期,其中治療組完成74個(gè)周期,對(duì)照組完成52個(gè)周期。試驗(yàn)組CR 2例,PR 8例,SD 5例,PD 4例,總有效率為 49.65%;試驗(yàn)組CR 0例,PR 5例,SD 6例,PD 8例,總有效率為26.31%。2組組間療效差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較[n(%)]

2.2 生存期和疾病進(jìn)展

試驗(yàn)組中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)4.6個(gè)月,中位生存期(mOS)10.3個(gè)月;對(duì)照組mTTP 3.7個(gè)月,mOS 9.2個(gè)月。2組生存期無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 毒性反應(yīng)

所有患者均未出現(xiàn)水鈉潴留、過(guò)敏性休克、心臟損害等嚴(yán)重不良反應(yīng),無(wú)治療相關(guān)性死亡。出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周?chē)窠?jīng)毒性及脫發(fā),試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,2組不良反應(yīng)無(wú)明顯差異(P>0.05),見(jiàn)表2。2組患者血清中CA125和CEA含量治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后均顯著下降(P<0.01),且治療后觀(guān)察組的CA125和CEA含量顯著低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

隨著腫瘤基礎(chǔ)理論研究的進(jìn)展,抗癌新藥的問(wèn)世,經(jīng)過(guò)臨床研究工作者的不懈努力,使食管癌的臨床療效有了顯著的提高,生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。20世紀(jì)70年代,食管癌化療以單藥為主,有效率較高的藥物有5-Fu、甲氨蝶呤(MTX)、絲裂霉素(MMC)、博來(lái)霉素(BLM)、長(zhǎng)春堿性類(lèi)(VDS)等。80年代以DDP+5-Fu的聯(lián)合方案成為食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,有效率約25%～35%[3]。DDP和5-Fu聯(lián)合新藥是目前研究的主要方向,紫杉醇(PTX)顯示出了良好的單藥療效18%,無(wú)論是輔助化療、同步放化療,還是晚期姑息化療,PTX聯(lián)合DDP/5-Fu方案都是大家公認(rèn)的療效較好的方案,有效率在 30%～50%。Zhang等[4]采用PTX、DDP化療方案治療食管癌和賁門(mén)癌,有效率腺癌為46%,鱗癌為25%。Huang等[5]在晚期食管鱗癌Ⅱ期研究中,方案為PTX+DDP,結(jié)果有效率59.3%,中位疾病進(jìn)展時(shí)間5個(gè)月,中位生存期9.7個(gè)月,Ⅲ、Ⅳ度粒細(xì)胞減少在17.9%。國(guó)內(nèi)黃鏡等[5]綜合分析了國(guó)外學(xué)者的臨床研究結(jié)果,認(rèn)為三藥聯(lián)合(PTX+DDP+5-FU)的療效并不高于兩藥聯(lián)合(PTX+DDP),且毒性反應(yīng)大,耐受性差。

紫杉醇(PTX)為從紫杉皮中提取后人工半合成,通過(guò)促進(jìn)微管蛋白的集聚,抑制有絲分裂。但紫杉醇在水中幾乎不溶,因此其注射劑處方中加入助溶劑聚氧乙基蓖麻油和無(wú)水乙醇。助溶劑在體內(nèi)降解時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn),脂質(zhì)體能夠提高難溶藥物的水溶性,特別是還能減輕過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生,并提高藥物穿透腫瘤血管的能力[7]。紫杉醇脂質(zhì)體靜脈給藥最大耐受劑量可達(dá)200 mg/kg,而其注射制劑的最大耐受劑量?jī)H為30 mg/kg[8]。另外脂質(zhì)體可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間[9],同時(shí)由于脂質(zhì)體與細(xì)胞膜有類(lèi)似的磷脂結(jié)構(gòu)[10-11],可增加藥物與癌細(xì)胞的親和力,選擇性殺傷癌細(xì)胞。

本治療組采用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌,CR10.52%,PR39.13%,RR 49.65%;mT TP 4.6個(gè)月,mOS 10.3個(gè)月。與Zhang等[4]及Huang等[5]運(yùn)用紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌結(jié)果相近。紫杉醇脂質(zhì)體與順鉑聯(lián)合方案的主要毒性反應(yīng)是劑量限制性骨髓抑制和脫發(fā)、胃腸道反應(yīng),其中骨髓抑制以白細(xì)胞減少為主,Ⅲ～Ⅳ度骨髓發(fā)生率較低,經(jīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均能恢復(fù)正常,不影響下一周期的治療。紫杉醇脂質(zhì)體過(guò)敏反應(yīng)少,可減少激素的使用或不需激素預(yù)處理,在不降低療效的前提下副反應(yīng)相對(duì)更少甚至有增加療效的作用,其臨床使用前景更廣泛,值得臨床進(jìn)一步推廣。

[1]Bader F G,Lordick F,Fink U,et al.Paclitaxel in the neoadjuvant treatment for adeno carcinoma of the distal esophagus(AEG I).A comparison of two phase II trials with long-term follow-up[J].Onkologie,2008,31(7):366.

[2]蘇麗,張緯建,洪金省,等.食管癌三種放療技術(shù)的劑量學(xué)比較[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(9):37.

[3]Vashi P G,Gupta D,Tan B.Colon Carcinoma with Unusual Metastasis to the Esophagus Manifesting asM ultiple Nodules and Dysphagia:Management with Systemic Chemotherapy[J].Case Rep Gastroenterol,2012,6(2):484.

[4]Zhang X,Shen L,Li J,et al.A phase II trial of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced squamous-cell carcinomaof the esophagus[J].Am J Clin Oncol,2008,31(1):29.

[5]Huang J,Cai R G,Meng P J,et al.PhaseⅡ study of paclitaxel and cisplatin for advanced squamous cell carcinoma of esophagus[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2004,26(12):753.

[6]黃鏡,蔡銳剛,孟平均,等.紫杉醇聯(lián)合順鉑治療晚期食管鱗癌[J].中華腫瘤雜志,2004,26(12):753.

[7]Chen Q,Krol A,Wright A,et al.Tumormicrovascularpermeability is a key determinant for antivascular effects of doxorubicin encapsulated in a temperature sensitive liposome[J].Int J Hyperthermia,2008,24(6):475.

[8]Holvoet C,Vander H Y,Lories G,et al.Preparation and evaluation of paclitaxel-containing liposomes[J].Pharmazie,2007,62(2):126.

[9]趙銳,趙瑋瑋.抗癌植物藥紫杉醇研究進(jìn)展與動(dòng)態(tài)[J].中草藥,2009,7(7):1172.

[10]Strieth S,Eichhorn M E,WernerA,et al.Paclitaxel encapsulated in cationic liposomes increases tumor microvessel leakiness and improves therapeutic efficacy in combination with Cisplatin[J].Clin Cancer Res,2008,14(14):4603.

[11]Campbell R B,Ying B,Kuesters G M,et al.Fighting cancer:from the bench to bedside using second generation cationic liposomal therapeutics[J].J Pharm Sci,2009,98(2):411.