向 敏，趙 勇，王先梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 呼吸一科，貴州 遵義 563099)

MMP-7在IPF中的水平及意義

向 敏，趙 勇，王先梅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 呼吸一科，貴州 遵義 563099)

IPF；MMP-7；肺功能；動脈血?dú)夥治?；呼吸困難

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種發(fā)病原因不明，發(fā)病機(jī)制不清，病理表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的進(jìn)行性發(fā)展的致死性疾病?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是一組具有相同功能、結(jié)構(gòu)高度同源、依賴鋅離子的內(nèi)肽酶的總稱，在體內(nèi)參與基質(zhì)降解、炎癥、細(xì)胞生長、血管新生、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移及組織重塑等生物學(xué)行為【1】?；|(zhì)金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinase 7,MMP-7)是基質(zhì)金屬蛋白酶超家族中最小的成員之一。有研究表明IPF患者血清、血漿、肺泡灌洗液及肺組織MMP-7明顯增高，且MMP-7與用力肺活量占預(yù)計值(percent predicted forced vital capacity,FVC%)及一氧化碳彌散度占預(yù)計值(percent predicted carbon monoxide diffusing capacity,DLCO%)呈負(fù)相關(guān)，并推測MMP-7可作為IPF的生物標(biāo)記物【2】及可作為肺纖維化病情嚴(yán)重的參考指標(biāo)【3】。雖國內(nèi)外對MMP-7與IPF的相關(guān)性有研究，但研究尚處于起步階段。本研究探討IPF患者M(jìn)MP-7的水平與IPF的關(guān)系，以期為IPF患者的診斷和預(yù)后判斷提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)及臨床指導(dǎo)，為今后治療肺纖維化提供一定依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 2011年1月至2012年3月在遵義醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院診斷IPF患者11例，男6例，女5例，平均年齡(61±10)歲，所有患者均具有咳嗽、不同程度的呼吸困難【4】，均接受肺功能、動脈血?dú)夥治?、高分辨率CT(high-resolution computerized tomography,HRCT)檢查。并按肺功能嚴(yán)重程度分為肺功能輕中度組及肺功能重度組,診斷均符合2011年ATS /ERS / JRS /ALAT提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)【5】。選取在我院體檢健康成人10例為對照組，男6例，女4例，年齡25～50歲(對照組和觀察組年齡的差異不會影響其他結(jié)果)。無咳嗽、咳痰及呼吸困難，均行胸片、心電圖、血常規(guī)及血生化等檢查無異常。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 靜脈血于低速離心機(jī)上1000r/min離心10 min，取上清液于-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｔ噭┖杏缮虾Ｎ魈辽锕こ逃邢薰咎峁?，采用ELISA法，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算MMP-7含量。

2 結(jié)果

表1 肺功能輕中度組、重度組動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果測定比較

注：與肺功能重度組比較，*P<0.01；與肺功能重度組比較，#P<0.05；與肺功能重度組比較，▲P>0.05。

2.2 IPF患者肺功能輕中度組、重度組及健康對照組MMP-7的濃度比較見表2， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 IPF肺功能輕中度組，重度組與健康對照組血清MMP-7測定結(jié)果

注:與健康對照組比較,#P<0.01;與健康對照組比較,*P<0.05;與肺功能輕中度組,▲P<0.05。

3 討論

特發(fā)性肺纖維化是特發(fā)性間質(zhì)性肺病中最常見類型，是由于肺泡上皮細(xì)胞持續(xù)性損傷，過度修復(fù)所致，其主要病理改變?yōu)槌衫w維細(xì)胞灶即肌纖維細(xì)胞覆蓋過度增生的上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)聚集【1】。臨床表現(xiàn)為咳嗽、進(jìn)行性加重的呼吸困難，發(fā)紺，雙中下肺可聞及velcro啰音，杵狀指(趾)，胸部CT典型表現(xiàn)為近胸膜處網(wǎng)狀及蜂窩狀影，肺功能以限制性通氣功能障礙及彌散功能受限，晚期病例右心受累，顯示肺心病癥狀和體征，最后多死于呼吸、循環(huán)衰竭。由于其發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制不詳，缺乏有效治療手段，且其發(fā)病率及死亡率高(死亡率高于一些癌癥【6】)，預(yù)后差，因而闡明肺纖維化發(fā)病機(jī)制，尋找有效治療藥物，成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)及重點(diǎn)。

MMPs主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)及基底膜的主要成分，而細(xì)胞外基質(zhì)重塑是肺纖維化的主要表現(xiàn)。MMP-7基因定位于11q～22q，DNA 長1.6 kb，編碼267個氨基酸【7】，主要由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞所分泌。MMP-7是WNT/β-連環(huán)蛋白信號的靶基因。趙亞東等利用Transwell檢測結(jié)果顯示W(wǎng)NT/β-連環(huán)蛋白信號在肺成纖維細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)成纖維細(xì)胞趨化，轉(zhuǎn)染重組質(zhì)粒后檢測成纖維細(xì)胞MMP-7表達(dá)明顯增加【8】。由于成纖維細(xì)胞趨化機(jī)制較復(fù)雜，成纖維細(xì)胞合成MMP-7，通過MMP-7分解細(xì)胞周圍基質(zhì)而直接易化成纖維細(xì)胞在肺內(nèi)趨化。MMP-7在正常肺組織中低表達(dá)，但在IPF患者血清、血漿、肺泡灌洗液及肺組織中呈高表達(dá)【9】。Rosas等研究表明：亞臨床肺纖維化患者血清MMP-7水平高于正常對照組，而在肺纖維化階段MMP-7的含量則更高【2】，在敲除MMP-7基因小鼠，博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化有保護(hù)作用【10】，表明MMP-7促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展。在肺纖維化早期，肺泡上皮細(xì)胞持續(xù)性損害，肺泡結(jié)構(gòu)損傷，釋放細(xì)胞因子及趨化因子，介導(dǎo)炎癥損傷，MMP-7分泌增加，活性增強(qiáng)；在纖維化階段，MMP-7促進(jìn)成纖維細(xì)胞進(jìn)行性增生，活化，肺組織持續(xù)性重構(gòu)，導(dǎo)致纖維化的發(fā)生。肺纖維化中MMP-7持續(xù)高表達(dá)，且肺功能嚴(yán)重障礙者高于肺功能輕中度者，推測MMP-7主要來自細(xì)胞基質(zhì)，包括：成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞等，而非早期炎性細(xì)胞。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在IPF患者肺功能輕中度組血清MMP-7水平(41.54±10.11)ng/mL及重度組血清MMP-7水平(61.42 ±10.96)ng/mL較正常對照組MMP-7水平(26.57 ±15.89)ng/mL明顯增高(P<0.05)，且肺功能重度組MMP-7水平高于肺功能輕中度組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；提示MMP-7可能參與了IPF發(fā)病過程，并可推測MMP-7的水平可作為肺纖維化病情嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。

綜上所述，IPF患者血清MMP-7水平呈高表達(dá)，提示MMP-7可能參與了IPF的發(fā)病過程。IPF患者肺功能重度組血清MMP-7水平較肺功能輕中度組血清MMP-7水平增高，且MMP-7水平與PaO2呈負(fù)相關(guān)、與呼吸困難程度呈正相關(guān)，提示MMP-7可作為IPF嚴(yán)重程度及預(yù)后的一項(xiàng)參考指標(biāo)。

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ThelevelandsignificanceofMMP-7intheIPF

Xiangmin，Zhaoyong，Wangxianmei

(The 1ST Department of Respiratory of Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou Zunyi 563099，China)

ObjectiveTo study the changes of MMP-7 in the serum of IPF patients,and further to make clear the pathogenesis of MMP-7 in IPF.MethodsThe concentration of serum MMP-7 from 11 IPF patients and 10 normal control were analyzed with ELISA,while the lung function,arterial blood gases and the severity of dyspnea were detected.Results①The MMP-7 concentrations from patients with mild to moderate lung function injury were 41.54±10.11 ng/mL and the ones from patients with severe lung function injury were 61.42±10.96 ng/mL,which were higher than those(26.57±15.89) ng/mL of the normal control group,and the difference were statistically significant (P<0.05);MMP-7 concentrations from the group of severe lung function injury of IPF were higher than those from the group of mild to moderate lung function injury,and the difference was statistically significant (P<0.05).②The MMP-7 level showed a negative correlation(rs=-0.623,P=0.041) with the PaO2and positive correlation(rs=0.684,P=0.02) with dyspnea severity,and no significant correlation with the concentration of P(A-a) O2,PaCO2and HCO3-.Conclusion①M(fèi)MP-7 may be involved in the pathogenesis of IPF.②MMP-7 can be as a reference for severity and prognosis of IPF.

IPF;MMP-7;lung function;arterial blood gas analysis;dyspnea

遵義匯川區(qū)科技局基金資助項(xiàng)目(NO：209.001.122.09)。

趙勇，男，主任醫(yī)師，研究方向：肺間質(zhì)性疾病，E-mail:zhaoyongwxm@163.com。

R563

A

1000-2715(2012)05-0400-04

【收稿2012-04-27；修回2012-09-09】

(編輯：譚秀榮)