夏翃，劉衛(wèi)芳，胡玲靜，楊慧芳，劉蘇，童隆正

首都醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京 100069

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是老年癡呆的最常見類型。AD臨床以記憶力和其他認(rèn)知功能減退為主要特征，起病隱襲，主要表現(xiàn)為對近事記憶的障礙，并逐漸出現(xiàn)語言、認(rèn)知等障礙，最終不能獨(dú)立生活甚至死亡[1]。目前全球AD患者約有3600萬人，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)6600萬人[2]。AD發(fā)病前存在持續(xù)很長時(shí)間的臨床前期，處于這種狀態(tài)的個(gè)體存在與其年齡不符的記憶障礙，但其日常生活能力基本不受影響，且達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，被稱為輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI），是介于正常衰老和輕度癡呆間的過渡狀態(tài)。MCI的30%為遺忘型（amnestic Mild Cognitive Impairment，aMCI），每年以10%～15%的速率進(jìn)展為AD，6年后進(jìn)展為AD的比率高達(dá)80%，而正常老年人年的AD轉(zhuǎn)化率僅為1%～2%[3]。美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會于2011年4月19日發(fā)表了新的AD診斷指南，該標(biāo)準(zhǔn)視AD為一個(gè)包括MCI在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程[4]，如圖1虛線所示。

圖1 AD的臨床軌跡模型

雖然阿爾茨海默博士早在1906年就首次發(fā)現(xiàn)了此疾病，但AD的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不十分清楚，目前也缺乏可靠的早期診斷和治愈方法。同時(shí)，對AD早期干預(yù)可以改善其癥狀，降低患者的致殘率和致死率。AD患者如早期被發(fā)現(xiàn)，其平均發(fā)病時(shí)間可推遲6年，將使患者數(shù)量減少50%[5]，雖然隨著時(shí)間的推移，AD的檢出率會提高，但治療效果卻顯著下降[6]。此外，目前也沒有特定的方法能預(yù)測哪些MCI患者能發(fā)展為AD。因此，早期預(yù)測哪些MCI患者能向AD轉(zhuǎn)化就顯得十分重要了。

我國臨床對MCI和AD的診斷通常采用操作性的客觀指標(biāo)，如用簡易智能狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）或臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）進(jìn)行檢查，然而MCI患者、早期AD患者所表現(xiàn)出的人格和行為方面的改變也常見于正常老年人中?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)也常用于測量海馬體積等腦部萎縮形態(tài)學(xué)指標(biāo)，然而這些方法對AD早期病理改變并不敏感，而當(dāng)腦部可以測得明顯萎縮指標(biāo)時(shí)，已經(jīng)錯(cuò)過了AD早期診斷的最佳時(shí)機(jī)。因此，如何在MCI階段或更早發(fā)現(xiàn)其病理改變，采取有效方法阻止或延緩向AD轉(zhuǎn)化就顯得尤為重要。

近年來，國內(nèi)外有關(guān)學(xué)者開始關(guān)注利用基于形態(tài)學(xué)測量方法（Morphometry）來獲取腦結(jié)構(gòu)的全面、客觀的定量信息，再結(jié)合臨床癥狀，探討MCI和早期AD的診斷以及MCI轉(zhuǎn)化AD的預(yù)測研究，從而對易發(fā)展為AD的MCI進(jìn)行早期干預(yù)。由于AD一旦發(fā)生，治療效果不盡人意且不可逆轉(zhuǎn)，勢必會給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因此，對MCI和早期AD的診斷以及對MCI轉(zhuǎn)化AD的預(yù)測研究，具有重要的臨床意義和社會價(jià)值。

1 形態(tài)測量學(xué)與腦圖像處理

大腦的具體功能是由大腦皮層的局部區(qū)域?qū)崿F(xiàn)的，從臨床角度看，準(zhǔn)確地定位腦功能區(qū)可以幫助醫(yī)生分析疾病的起因、病程的發(fā)展、評估治療的效果等。對于腦結(jié)構(gòu)的早期研究以往多采用手工繪制感興趣區(qū)，該方法存在諸多缺陷，如費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、測量結(jié)果易受個(gè)體因素影響，只能對特定區(qū)域進(jìn)行測量和研究，不能夠?qū)θX進(jìn)行整體分析和對比研究等。此外，利用體積測量法來研究腦結(jié)構(gòu)容易受研究者個(gè)體差異的影響，而且無法提供某些局部腦區(qū)微小變化的詳細(xì)的空間特征，故存在著很大的局限性。

近年來，形態(tài)測量學(xué)（Morphometry）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其是在腦圖像的分析處理中的應(yīng)用日益廣泛。形態(tài)測量學(xué)是指應(yīng)用圖像測試技術(shù)，取得描述生物組織宏觀或微觀形態(tài)的圖像數(shù)據(jù)，并對它們進(jìn)行數(shù)學(xué)處理或推理，以對生物組織的形狀與結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量描述、分析及解釋的一門分支學(xué)科，它是由形態(tài)學(xué)與數(shù)學(xué)相結(jié)合而產(chǎn)生的，是研究客觀事物量的基本方法之一。目前形態(tài)測量學(xué)廣泛應(yīng)用于腦科學(xué)基礎(chǔ)研究中，如腦結(jié)構(gòu)研究、腦認(rèn)知研究和精神疾病研究等領(lǐng)域。

形態(tài)測量學(xué)在腦功能方面研究的主要方法有基于體素的形態(tài)學(xué)測量方法（Voxel-Based Morphometry，VBM）、基于張量的形態(tài)測量學(xué)（Tenor-Based Morphometry，TBM）和基于形變的形態(tài)測量學(xué)（Deformation-Based Morphometry，DBM）三種方法，其中，尤以基于體素的形態(tài)學(xué)測量方法VBM受到國內(nèi)外科研工作者的關(guān)注，并取得了一些研究成果。

2 基于VBM在MCI和AD早期診斷及轉(zhuǎn)化預(yù)測的應(yīng)用研究

1995年Wright等[7]提出了基于體素對腦結(jié)構(gòu)MR圖像分析的初步設(shè)想；2000年Ashburner和Friston[8]正式提出了基于體素的形態(tài)學(xué)測量方法，此后VBM方法受到眾多研究者關(guān)注。VBM方法是一種以體素為單位的形態(tài)測量學(xué)方法，通過計(jì)算單位體積內(nèi)包含某種體素的含量（密度變化）來顯示腦組織的形態(tài)學(xué)改變，從而能夠檢測出局部腦區(qū)的特征和腦組織成分的差異，是一種自動化程度較高、客觀、準(zhǔn)確、全面評價(jià)腦組織結(jié)構(gòu)改變的測量方法，其MR圖像處理的基本流程，見圖2。

近年來，國內(nèi)外研究人員開始將VBM技術(shù)廣泛應(yīng)用于MCI和AD的醫(yī)學(xué)臨床研究中，在MCI、AD病癥程度與腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)變化關(guān)聯(lián)性方面取得了一些成果。Baxer等[9]應(yīng)用VBM技術(shù)發(fā)現(xiàn)AD患者的認(rèn)知量表評分與腦灰、白質(zhì)體積變化顯著相關(guān)。Chaim等[10]應(yīng)用改進(jìn)的VBM法研究早期AD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胼胝體存在彌漫性體積縮小，以前部偏左側(cè)為著。Li等[11]也應(yīng)用改進(jìn)的VBM方法研究早期AD，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)體積減少主要累及胼胝體后部和雙側(cè)顳葉，認(rèn)為這些腦白質(zhì)萎縮可能是導(dǎo)致AD功能失連接的原因。Javier等人[12]應(yīng)用VBM技術(shù)對MCI、AD患者和健康對照組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腦灰質(zhì)發(fā)生萎縮，病變主要累及顳葉的萎縮與語言能力降低有著強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

圖2 VBM方法操作流程

此外，近年來研究人員也逐漸嘗試將VBM技術(shù)應(yīng)用于MCI向AD病程轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面的研究，并取得一些成果。Shannon等人[13]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉的神經(jīng)退行性程度是預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的最好的MRI先行標(biāo)志。Kwangsik等人[14]利用VBM方法對ADNI數(shù)據(jù)庫中797例樣本的全腦體積和56個(gè)感興應(yīng)區(qū)的分析研究發(fā)現(xiàn)對AD和健康對照組交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確率為90.5%，預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的準(zhǔn)確率為72.3%。Prashanthi等[15]在傳統(tǒng)VBM算法引入timeto-event（時(shí)間到事件）統(tǒng)計(jì)方法，并應(yīng)用改進(jìn)的VBM法對125名MCI患者的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮使其更容易轉(zhuǎn)化為AD。

然而，我國利用VBM方法在MCI及AD方面的研究，仍主要關(guān)注于MCI、早期AD的鑒別診斷方面，對MCI-AD病程轉(zhuǎn)化預(yù)測方面的研究鮮有報(bào)道。

此外，在方法學(xué)方面，盡管VBM研究方法在MCI和AD方面的研究取得了巨大進(jìn)展，但許多問題還有待于深入研究來加以解決，目前主要有以下問題有待改進(jìn)。

（1）模板對結(jié)構(gòu)的影響：目前研究者多采用MNI標(biāo)準(zhǔn)模板T1.mnc進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，該模板由152個(gè)平均年齡為25歲的青年腦MRI圖像制作。對于年齡較大的被試者以及AD等導(dǎo)致的腦萎縮病人，該模板將會導(dǎo)致測量出現(xiàn)偏差。

（2）空間標(biāo)準(zhǔn)化的問題：空間標(biāo)準(zhǔn)化將所有被試的腦結(jié)構(gòu)圖像配準(zhǔn)到統(tǒng)一模板上，使得所有被試的腦形狀相同，以利于比較。但是每位被試者的腦結(jié)構(gòu)并非完全相同，空間標(biāo)準(zhǔn)化會將腦室擴(kuò)大或縮小，其結(jié)果是將本來由腦室大小不同造成的結(jié)構(gòu)差異反映成灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)差異。

（3）VBM算法的改進(jìn)：由于VBM算法對數(shù)據(jù)分析起著至關(guān)重要的作用，因此VBM法的改進(jìn)也成為研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。雖然Prashanthi等[15]（2011年）在傳統(tǒng)VBM算法引入time-to-event（時(shí)間到事件）統(tǒng)計(jì)方法，并應(yīng)用改進(jìn)的VBM法對125例MCI患者的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮使其更容易轉(zhuǎn)化為AD，研究認(rèn)為改進(jìn)的VBM比傳統(tǒng)的VBM方法更準(zhǔn)確。但其他相關(guān)研究成果鮮見，如何改進(jìn)算法，提高準(zhǔn)確率也是VBM技術(shù)的關(guān)鍵問題。

（4）基于VBM算法的軟件系統(tǒng)研制：為了能將VBM方法應(yīng)用于實(shí)際的臨床診斷，一些研究人員也開始關(guān)注于基于VBM方法的MCI和AD鑒別診斷軟件系統(tǒng)的開發(fā)。2012年日本的Matsuda等人[16]最新研究開發(fā)的基于VBM方法的軟件系統(tǒng)，在對30例輕度AD患者和40名同齡段的健康對照組的顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的MRI進(jìn)行分析測試中，該系統(tǒng)對早期AD患者的鑒別診斷的準(zhǔn)確率高達(dá)91.6%。然而，此類系統(tǒng)的研制國內(nèi)外鮮有報(bào)到，目前中國尚未見此類軟件系統(tǒng)的報(bào)道。

3 基于TBM在MCI和AD早期診斷及轉(zhuǎn)化預(yù)測的應(yīng)用研究

TBM方法是一種通過變形區(qū)域的梯度變化來測定局部形態(tài)的不同，它既能夠用于同一個(gè)體在不同時(shí)間段的變化，也能夠測定兩組不同的個(gè)體局部形態(tài)的區(qū)別。TBM在圖像分析過程中用途非常廣泛，不僅能夠用于同一個(gè)體在不同時(shí)間段大腦局部結(jié)構(gòu)的改變，如研究正常大腦發(fā)育過程中結(jié)構(gòu)的改變和神經(jīng)精神疾病的發(fā)展過程中結(jié)構(gòu)的退化；而且能夠利用斷層MRI數(shù)據(jù)對兩組或多組標(biāo)本進(jìn)行比較，分析其在局部大腦形態(tài)結(jié)構(gòu)的區(qū)別。作為一個(gè)神經(jīng)影像生物標(biāo)記，TBM還能夠應(yīng)用于臨床，它能夠與單個(gè)的因素產(chǎn)生相互關(guān)系，如年齡、性別、臨床評分、認(rèn)知能力測量，智商以及基因組分類等，來展現(xiàn)大腦解剖結(jié)構(gòu)的有意義的改變，這些大腦結(jié)構(gòu)改變的信息能夠幫助歸類疾病進(jìn)程，預(yù)測結(jié)果，辨別加快或減慢疾病進(jìn)程的因素以及測量治療試驗(yàn)中疾病的負(fù)荷，其MR圖像處理的基本流程，見圖3。

圖3 TBM方法操作流程

在MCI與AD的研究中，可以利用TBM方法來測定在大腦的哪個(gè)區(qū)域腦萎縮與建立的認(rèn)知方法和臨床減退測定法最相關(guān)，得到的結(jié)果可以用來指導(dǎo)臨床診斷或者是藥物治療的有效性。Xue等人[17]從ADNI數(shù)據(jù)庫中選擇了165例AD、330例MCI患者和181名老年健康對照組，用TBM方法分析發(fā)現(xiàn)大腦萎縮與CDR-SB、MMSE測量結(jié)果是相關(guān)的，且顳葉萎縮與當(dāng)前的認(rèn)知表現(xiàn)及其未來的認(rèn)知能力下降是相關(guān)的；且有ApoE4基因患者的海馬和顳葉更易萎縮，從而增加了轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)；研究同時(shí)認(rèn)為，TBM能夠顯示3D影像學(xué)標(biāo)志物、基因和未來的臨床變化之間的相關(guān)性，對于大規(guī)模MRI的研究是高效的。Alex等人[18]采用TBM方法研究發(fā)現(xiàn)，相比穩(wěn)定的MCI患者，其轉(zhuǎn)化為AD的MCI患者的顳葉萎縮速度明顯加快；此外MCI患者的顳葉萎縮率是與MMSE、CDR分?jǐn)?shù)變化相關(guān)的。Juha等人[19]采用多模版TBM方法，對ADNI數(shù)據(jù)庫中的772例MCI、AD和健康對照組MRI的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)多模版TBM方法對于健康對照組和AD的鑒別準(zhǔn)確率為86.0%，而穩(wěn)定型MCI和發(fā)展型MCI的鑒別準(zhǔn)確率為72.1%。

盡管TBM是一種較為先進(jìn)的圖像分析方法，但也存在一些局限性，如變形區(qū)域有限的空間分辨率能夠?qū)е虏糠秩莘e效應(yīng)，而且對個(gè)體大腦和腦模型的變形配準(zhǔn)以達(dá)到解剖結(jié)構(gòu)邊界的匹配的準(zhǔn)確性有非常高的要求，但這些局限性都能夠利用一些方法來進(jìn)行彌補(bǔ)。

4 基于DBM在MCI和AD早期診斷及轉(zhuǎn)化預(yù)測的應(yīng)用研究

基于形變的形態(tài)測量學(xué)DBM方法最初是一種識別不同人群個(gè)體腦的宏觀解剖學(xué)差異的方法。該方法用形變場描述不同個(gè)體形狀的宏觀差異，確定不同個(gè)體相關(guān)結(jié)構(gòu)的對應(yīng)位置。該方法不需要將圖像映射到特定的圖譜空間，往往用于分析同一個(gè)體不同時(shí)刻獲取的圖像。其圖像配準(zhǔn)過程是先確定明確的、與解剖結(jié)構(gòu)相對應(yīng)的幾何結(jié)構(gòu)，例如圖像中的特征點(diǎn)、腦結(jié)構(gòu)的二維或者三維輪廓線等，使圖像之間相應(yīng)腦結(jié)構(gòu)的二維/三維輪廓線，在像素灰度差等局部外力的“驅(qū)動”下逐步變形直至吻合。與基于體素的分析方法不同，DBM方法分析的是形變的大小和方向等信息，該方法在分析大腦的發(fā)育、跟蹤因疾病造成的腦部組織缺損等研究領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用，其MR圖像處理的基本流程，見圖4。

圖4 DBM方法操作流程

近年來，國內(nèi)外研究人員也開始關(guān)注DBM技術(shù)應(yīng)用于腦結(jié)構(gòu)的醫(yī)學(xué)臨床研究中。Zhuang等[20]用DBM方法測量海馬體積，研究發(fā)現(xiàn)遺忘型MCI（aMCI）患者的海馬左穹窿各項(xiàng)異性的減少和雙邊穹窿徑向擴(kuò)散增加，而非遺忘型MCI（naMCI）患者卻沒有發(fā)現(xiàn)該變化；研究認(rèn)為穹窿的微觀結(jié)構(gòu)的改變會導(dǎo)致早期情景記憶的障礙。如Duygu等人[21]采用DBM方法研究發(fā)現(xiàn)，與正常兒童對照組相比，癲癇兒童的大腦白質(zhì)和灰質(zhì)發(fā)展模式是不正常的，且丘腦，小腦，腦干，橋腦皮質(zhì)的神經(jīng)發(fā)育異常變化。WANG等[22]采用DBM方法對12例多動癥男童和12例正常對照者進(jìn)行MRI評估，對局部腦容量的顯著改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示多動癥患兒的腦容量發(fā)生了重大的變化。

雖然DBM技術(shù)在腦結(jié)構(gòu)的醫(yī)學(xué)臨床研究有不少研究成果，但該方法在MCI及AD方面的研究相對較少，有待進(jìn)一步探索該方法在MCI-AD方面的研究價(jià)值。

5 結(jié)論

綜上所述，隨著形態(tài)測量學(xué)技術(shù)的成熟，近年來，國內(nèi)外研究人員逐漸關(guān)注于形態(tài)測量學(xué)在腦科學(xué)基礎(chǔ)中的研究，特別是VBM方法在MCI和AD疾病診斷及轉(zhuǎn)化預(yù)測方面的研究受到了科研工作者的重視，但形態(tài)測量學(xué)技術(shù)尚處于起步階段，許多問題還有待于深入研究來加以解決。例如腦白質(zhì)改變是否按照特定空間模式進(jìn)展，不同腦區(qū)的病變程度是否有所不同等等。

隨著成像技術(shù)的進(jìn)步，人腦解剖圖像和結(jié)構(gòu)圖像分辨率不斷提高，加上新的圖像處理技術(shù)的發(fā)展，大量標(biāo)定不同腦的形態(tài)差異和神經(jīng)解剖特征的方法將不斷發(fā)展融合，形態(tài)測量學(xué)在功能圖像處理中的應(yīng)用也會更加廣泛。

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