黃牧童 戚可人 曹建英 宋勁燕 程 琳

1.天津南開允公醫(yī)藥科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力現代中藥資源有限公司，天津 300410

H-103型大孔樹脂苯系列殘留物的分析研究

黃牧童1戚可人2曹建英1宋勁燕1程 琳2

1.天津南開允公醫(yī)藥科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力現代中藥資源有限公司，天津 300410

目的 檢測H-103型大孔樹脂處理前后苯系列殘留物的含量。 方法 用氣相色譜法檢測樹脂中苯系列殘留物。結果 處理后樹脂中不含苯系列殘留物。結論 處理后的H-103型大孔樹脂用于抗生素類藥物硫酸頭孢噻利合成時可以不考慮苯系列殘留物的影響。

大孔樹脂；氣相色譜法；苯系列；殘留物

大孔吸附樹脂是20世紀60年代發(fā)展起來的一項新技術，是具有大孔結構和大表面積的高分子吸附劑，已應用在環(huán)境保護、冶金、化學工業(yè)等方面[1]。尤其是近10余年來已被逐漸應用到藥物化學成分的分離、提取、純化等創(chuàng)新藥物的研制開發(fā)過程中。目前大孔樹脂殘留物的檢測方法及限度在國內還沒有一個具體的標準，尚處于研究討論階段。筆者參考《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅧP殘留溶劑測定法的要求[2]，建立了本品大孔樹脂殘留物的測定方法。

抗生素類藥物硫酸頭孢噻利合成過程中使用的H-103型大孔樹脂，由苯乙烯、二乙烯苯及致孔劑懸浮聚合，最后去致孔劑而得。筆者參考國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心頒布的 《大孔吸附樹脂分離純化技術專題討論匯會議紀要》對該樹脂可能殘留的有機溶劑：苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷進行了方法學研究并對處理前后的殘留溶劑進行了檢查，其殘留物檢查項目定為：苯（＜ 2×10-6）、甲苯（＜ 890×10-6）、二甲苯（＜ 2 170×10-6）、苯乙烯（＜ 20×10-6）、1，2-二乙烯苯（＜ 20×10-6）、正己烷（＜ 290×10-6）和環(huán)己烷（＜ 3 880×10-6）[3]。

目前有關大孔樹脂有機溶劑殘留的測定方法多數采用頂空氣相色譜法[4-7]。筆者采用直接進樣法，建立了大孔樹脂溶劑殘留的試驗方法。直接進樣法不受頂空裝置的限制，具有操作簡單、快速、準確等特點，可以滿足大多數生產廠家苯乙烯型大孔樹脂有機溶劑殘留的檢測要求[8]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agelient 6890氣相色譜儀。

1.2 試藥

H-103型大孔樹脂（南開大學新技術實業(yè)集團公司南開大學化工廠）、苯（分析純）、甲苯（分析純）、二甲苯（分析純）、苯乙烯（分析純）、1，2-二乙烯苯（分析純）、正己烷（分析純）、環(huán)己烷（分析純）。

2 方法與結果

2.1 檢測條件

選用 DB-624（30 m×0.53 mm，df=3 μm）毛細管柱，載氣為高純氮氣，采用程序升溫（起始溫度為45℃，保持7 min，以每分鐘15℃升至200℃，保持6 min），火焰離子化檢測器，在檢測器溫度300℃測定。

2.2 參考標準

《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅤE。

2.3 對照品溶液的制備

精密稱取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷適量，用甲醇制成每1 mL約含苯0.2 μg/mL、甲苯 89 μg/mL、二甲苯 217 μg/mL、苯乙烯 2 μg/mL、1，2-二乙烯苯 2 μg/mL、 正己烷 29 μg/mL 和環(huán)己烷 388 μg/mL 的溶液，作為對照品溶液，進樣 1.0 μL（見圖 1）。

2.4 樣品溶液的制備

精密稱取本品1.0 g，置10 mL量瓶中，加甲醇置刻度，超聲振蕩，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，進樣量1.0 μL。

2.5 精密度試驗

取“2.3”項下對照品溶液，重復進樣6次，計算苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷對照品溶液峰面積的 RSD（%）分別為 3.37、0.25、0.10、0.56、1.02、0.90、0.10。

2.6 線性范圍及標準曲線

精密稱取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷適量，用甲醇制成每1毫升約含苯2 μg/mL、甲苯890 μg/mL、二甲苯 2 170 μg/mL、苯乙烯 20 μg/mL、1，2-二乙烯苯 20 μg/mL、正己烷 290 μg/mL 和環(huán)己烷 3 880 μg/mL 的溶液， 精密量取 0.8、0.9、1.0、1.1、1.2 mL 分別置 10 mL 量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，依法檢查，以各溶液濃度C為橫坐標，峰面積A為縱坐標進行線性回歸，結果見表1。

圖1 對照品溶液氣相色譜圖

表1 標準曲線的回歸方程

2.7 檢測限的測定

取對照品溶液逐步稀釋后，取1 μL注入氣相色譜儀，得出苯的檢測限為 0.05 μg/mL，甲苯的檢測限為 0.27 μg/mL，二甲苯的檢測限為0.24 μg/mL，苯乙烯的檢測限為0.03 μg/mL，1，2-二乙烯苯的檢測限為0.05 μg/mL，正己烷的檢測限為0.56 μg/mL，環(huán)己烷的檢測限為 0.8 μg/mL。

2.8 處理前樹脂殘留溶劑的測定

將購買的樹脂不經處理直接依法檢查，結果顯示，有少量的苯乙烯和1，2-二乙烯苯殘留。

2.9 處理后樹脂殘留溶劑的測定

將購進的樹脂用蒸餾水浸泡24 h后裝柱。以2倍量4%鹽酸溶液浸泡1 h后沖洗，流速為5 BV/h，再用蒸餾水以同樣流速沖洗至流出液為中性。接著以2倍量4%氫氧化鈉溶液浸泡1 h后沖洗，流速為5 BV/h。而后用蒸餾水以同樣流速沖洗至流出液為中性，備用。

取處理后的樹脂依法檢查殘留溶劑，結果顯示，經過處理后的樹脂已無溶劑殘留。

3 討論

（1）大孔吸附樹脂表面和空隙中未聚合的單體苯乙烯和交聯劑二乙烯苯，如果在生產過程中被帶入藥品中會影響人體健康。攝入苯乙烯會引起中毒，會刺激人的皮膚、呼吸道和胃黏膜，二乙烯苯與之類似，也為中等中毒，對人的皮膚、眼睛、呼吸道有刺激作用，長期接觸會引起貧血。未經處理的樹脂中含有苯乙烯、二乙烯苯的殘留物，必須引起重視，預處理是除去樹脂中殘留物的關鍵步驟。樹脂必須經過處理才能用于生產。（2）H-103型大孔樹脂中殘留的苯乙烯、二乙烯苯等具有揮發(fā)性，分別用一定強度的酸溶液及堿溶液沖洗可除去有機雜質，也可將水溶性雜質除去?？梢哉J為，經處理后的H-103型大孔樹脂不再含有苯乙烯、二乙烯苯等殘留物。（3）在氣相檢測中能見到眾多雜質峰，其分離效果主要取決于柱的極性和柱溫，我們應用 DB-624（30 m×0.53 mm，df=3 μm）毛細管柱，采用程序升溫的方法，各個溶劑間的分離度均大于1.5。

[1]晏桂敏，孫靜蕓，曾蘇.大孔樹脂提取西洋參總皂苷苯系殘留限量檢查[J].現代中藥研究與實踐，2006，20（3）：48.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].二部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄61.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.大孔吸附樹脂分離純化技術專題討論匯會議紀要[J].電子刊物， 2001，12（16）：1.

[4]屈穎，張茉.頂空氣相色譜法測定烏雞白鳳片中大孔樹脂殘留物[J].天津藥學，2009，21（4）：5-7.

[5]黃麗鳳，劉友平，陳鴻平，等.茶多酚中大孔樹脂殘留物的頂空進樣法分析研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2010，21（2）：313-315.

[6]趙鳳菊，來國防，程賓.GC法測定七葉蓮提取物中大孔樹脂有機殘留物[J].中國藥事，2010，24（5）：438-440.

[7]來國防，程賓，周蘭，等.頂空氣相色譜法檢測三七總皂苷中的大孔樹脂殘留物[J].商丘師范學院學報，2009，25（6）：71-73.

[8]武曉靜，徐慧，莊件兵，等.氣相色譜法測定甲磺酸胺銀杏內酯B中的大孔樹脂有機溶劑殘留[J].化學分析計量，20011，20（1）：51-52.

Analysis investigation in Benzene-series residues by H-103 type macroreticular resin

HUANG Mutong1QI Keren2CAO Jianying1SONG Jinyan1CHENG Lin2
1.Tianjin Nankai Share Pharmaceutical Science and Technology Co.,Ltd.,Tianjin 300384,China;2.Tianjin Tasly Mordern TCM Resources Co,Ltd.,Tianjin 300410,China

Objective To determine the amount of benzene-series residues before and after preparation of H-103 type macroreticular resin.Methods Amounts of benzene-series residues were determined by gas chromatography.Results No residues were found in resin after preparation.Conclusion When H-103 type macroreticular resin after preparation is used in the compose of antibiotic drugs of cefoselis sulfate can be ignored.

Macroreticular resin;Gas chromatography;Benzene-series;Residue

R284.2

A

1674-4721（2012）10（b）-0068-02

2012-06-13 本文編輯：袁 成）