袁 華，封宇飛（衛(wèi)生部北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100730）

莫西沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類(lèi)抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及重組所需的細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮抗菌作用[1]。莫西沙星適用于上下呼吸道感染的18歲及以上的成人如急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染，還可用于復(fù)雜性腹腔感染包括混合細(xì)菌感染如膿腫。莫西沙星具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)、無(wú)須皮試等特點(diǎn)，在臨床上廣泛使用。但其不良反應(yīng)發(fā)生日趨增多，不良反應(yīng)類(lèi)型多樣，機(jī)理尚不十分明確。本次調(diào)查旨在為臨床合理使用莫西沙星提供參考。

1 資料與方法

檢索2000年1月– 2011年12月中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）及美國(guó)國(guó)立圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed）等相關(guān)資料，以“莫西沙星”、“不良反應(yīng)”及“moxifloxacin”為關(guān)鍵詞共檢索出文章69篇，總計(jì)79例。均符合國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)中患者年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、治療措施及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

79例ADR病例中，男性39例（49.37%），女性40例（50.63%），年齡20 ～ 97歲。20 ～ 30歲者8例（占10.13%），31 ～ 40歲者6例（占7.59%），41 ～ 50歲者6例（占7.59%），51 ～ 60歲者14例（占17.72%），61～ 70歲者10例（占12.66%），71 ～ 80歲者15例（占18.99%），80歲以上者20例（占25.32%）。

2.2 患者原患疾病與過(guò)敏史

79例ADR病例中，原患疾病為上呼吸道感染、支氣管炎、急慢性扁桃體炎、化膿性扁桃體炎、肺部感染、慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)感染67例，泌尿系統(tǒng)感染5例，子宮內(nèi)膜炎2例，外耳道癤腫、抗結(jié)核治療、上頜竇炎、右前臂蜂窩炎各1例，不明原因腹痛1例。既往有藥物過(guò)敏史14例，無(wú)過(guò)敏史16例，其余藥物過(guò)敏史不詳。

2.3 莫西沙星用法用量

79例ADR病例中，靜脈滴注41例（51.90%），口服給藥33例（41.77%），先靜脈滴注再口服序貫治療5例（6.33%）。用法多為每日1次，給藥劑量為400 mg/次[2]。1例用藥頻次為qod，1例為bid。口服給藥和靜脈滴注給藥劑量均為0.4 g/次。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

79例ADR中，首次使用即發(fā)生不良反應(yīng)35例（44.30%）。持續(xù)用藥2 次及以上發(fā)生不良反應(yīng)44例（55.70%）。最早出現(xiàn)癥狀者為首次給藥5 min后，最遲為停用藥物3周后。ADR發(fā)生時(shí)間及其比例詳見(jiàn)表1。

表1 79例莫西沙星所致ADR發(fā)生時(shí)間及其構(gòu)成比Tab 1 The occurrence time and ratio of 79 ADRs induced by moxif l oxacin

2.5 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

對(duì)ADR累及器官或系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)，具體見(jiàn)表2。

2.6 治療措施及轉(zhuǎn)歸

79例ADR中共有3例死亡病例，其中1例在治療中發(fā)生抽搐、意識(shí)喪失、眼球上翻等神經(jīng)癥狀，經(jīng)對(duì)癥治療及搶救無(wú)效后死亡[3]；1例發(fā)生過(guò)敏癥狀并伴發(fā)中毒性表皮壞死松解癥和暴發(fā)性肝衰竭導(dǎo)致死亡[4]；1例發(fā)生肝毒性導(dǎo)致死亡[5]。62例停藥后對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，8例停藥后未作處理自行好轉(zhuǎn)，5例未停藥同時(shí)加以對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，另有1例發(fā)生神經(jīng)性耳鳴患者經(jīng)肌注維生素B1和維生素B12等藥物并用高壓氧艙對(duì)癥治療后未徹底好轉(zhuǎn)[6]。

3 討論

3.1 莫西沙星致不良反應(yīng)患者的年齡分布

莫西沙星僅能應(yīng)用于18歲及以上成人[2]。本組病例中，不良反應(yīng)可發(fā)生于18歲以上的各個(gè)年齡組，其中，60歲以上年齡組ADR的發(fā)生率為56.96%，老年人明顯多發(fā)于其他年齡組人群。

3.2 莫西沙星致不良反應(yīng)與給藥方式

本組病例ADR給藥途徑中，靜脈滴注高于口服給藥。靜脈滴注時(shí)藥物直接進(jìn)入血液，無(wú)肝臟的首過(guò)效應(yīng)，其作用及不良反應(yīng)均較口服給藥迅速而強(qiáng)烈。在選擇給藥方式時(shí)，應(yīng)遵循“能夠口服不肌注，能夠肌注不靜滴”的原則。

本組病例中，1例患者在輸注此藥時(shí)僅用60 min，加之患者年齡大，合并癥多，導(dǎo)致用藥后發(fā)生精神癥狀和Q-T間期延長(zhǎng)[7]。莫西沙星的說(shuō)明書(shū)中明確指出靜脈滴注時(shí)間應(yīng)≥90 min[2]。如果靜脈滴注過(guò)快會(huì)導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高，使得心血管和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)提高。建議在靜脈滴注時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制滴注時(shí)間，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切觀察，防止因滴注過(guò)快造成不必要的不良事件。

表2 79例莫西沙星所致ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 2 ADR-involved organs or systems and clinical manifestations of 79 ADRs induced by moxif l oxacin

3.3 莫西沙星致不良反應(yīng)患者原患疾病分布

79例ADR中，原患疾病為呼吸系統(tǒng)感染67例，右前臂蜂窩炎1例，上頜竇炎1例是屬于適應(yīng)證用藥。另有泌尿系統(tǒng)感染5例，子宮內(nèi)膜炎2例，外耳道癤腫1例，抗結(jié)核治療1例均屬于違反說(shuō)明書(shū)規(guī)定，超適應(yīng)證用藥；另有1例不明原因腹痛是在沒(méi)有明確細(xì)菌感染的情況下使用屬于無(wú)指征用藥。

3.4 ADR發(fā)生時(shí)間

ADR多發(fā)生于用藥24 h以?xún)?nèi)（44.30%），最短者用藥后5 min即出現(xiàn)神經(jīng)性耳鳴[6]。1例患者因肺部感染曾用藥10 d沒(méi)有出現(xiàn)不良反應(yīng)，過(guò)半個(gè)月后再次使用僅45 min即發(fā)生語(yǔ)言障礙[8]。

3.5 ADR臨床表現(xiàn)分析

莫西沙星導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較為多見(jiàn)，其主要臨床表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、震顫等。其中較為嚴(yán)重的為1例患者在行回腸膀胱術(shù)后，給予莫西沙星口服0.4 g，qd，用藥第3天發(fā)生了癲癇持續(xù)狀態(tài)，經(jīng)檢查該患者伴有隱形脊柱裂，此類(lèi)患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥物時(shí)，更易造成癲癇發(fā)作[9]。

雖然該藥品說(shuō)明書(shū)注明任何程度腎功能降低的患者無(wú)需調(diào)整劑量，但是1例慢性腎移植腎功能降低的患者在使用莫西沙星30 min后出現(xiàn)幻覺(jué)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)[10]。莫西沙星具有很好的脂溶性，能較好的透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦組織，抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸與受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。出現(xiàn)癲癇、語(yǔ)言障礙、幻覺(jué)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥，必要時(shí)給予地西泮等藥物治療。

79例ADR中有5例發(fā)生Q-T間期延長(zhǎng)。莫西沙星所造成的較嚴(yán)重的心血管反應(yīng)，可能是由于該藥物本身會(huì)導(dǎo)致快速延遲整流鉀通道，通過(guò)阻斷心肌細(xì)胞中的鉀，抑制延遲復(fù)極，會(huì)延長(zhǎng)Q-T間期。建議在臨床使用時(shí)，對(duì)已知Q-T間期延長(zhǎng)、無(wú)法糾正的低鉀血癥及在接受抗心律失常藥物治療的患者應(yīng)該避免使用莫西沙星。而女性患者、老年患者對(duì)引發(fā)Q-T間期延長(zhǎng)的藥物更加敏感，也應(yīng)該慎用。

共有3例死亡病例，其中有2例與肝臟毒性有關(guān)。主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。患者肝損害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分本身患有肝臟疾病的患者，肝損害會(huì)出現(xiàn)在首次用藥后1 ～ 2 d。國(guó)外上市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道[5]。莫西沙星導(dǎo)致的肝功能損害是以肝細(xì)胞型以及肝細(xì)胞-膽汁淤積混合型為主要臨床表現(xiàn)[11]。2010年加拿大更新了莫西沙星的說(shuō)明書(shū)，增加了該藥品會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)這一重要安全信息。建議醫(yī)生在使用莫西沙星時(shí)要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的肝臟疾患史，有嚴(yán)重肝功能損傷和轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常值上限的患者應(yīng)禁用。在使用中，當(dāng)患者出現(xiàn)腹痛、食欲喪失、皮膚和眼睛發(fā)黃、嚴(yán)重瘙癢、深色尿、淺色糞便等癥狀時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即停藥并與醫(yī)護(hù)人員聯(lián)系。

共有3例出現(xiàn)低血糖，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、心悸、面色蒼白、一過(guò)性暈厥等。血糖波動(dòng)發(fā)生率一般在0.1% ～ 0.01%[12]。喹諾酮類(lèi)藥物容易造成低血糖，加替沙星引起的血糖異常已經(jīng)引起警惕，而且禁用于糖尿病患者。同類(lèi)的其他藥品也均有引起血糖異常的報(bào)道，其發(fā)病機(jī)理可能與血糖過(guò)度利用有關(guān)，因此在使用莫西沙星等喹諾酮類(lèi)藥品時(shí)應(yīng)該特別關(guān)注患者的血糖變化，防止低血糖的發(fā)生。