畢秀華,宋 云,秦 竹
(云南中醫(yī)學院,云南 昆明 650500)
抑郁癥(Depression)是一種以抑郁心境為主要表現(xiàn)的疾病,通常指的是情緒障礙,是一種以心境低落為主要特征的綜合征。以情緒低落、興趣或樂趣缺乏、持續(xù)性疲勞、生活原動力低下為主要特征,常伴隨緊張不安、失眠、早醒、體重下降,周身不適等心身癥狀,因不能對身體造成直接危害而常常被忽視。根據(jù)《中國精神疾病分類與診斷標準》第三版(Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders,3edition,CCMD-3)關于抑郁癥的癥狀標準是:以心境低落為主要特征且持續(xù)至少2周,在此期間至少有下述癥狀中4項:①對日常活動喪失興趣,無愉快感;②精力明顯減退,無原因的持續(xù)疲乏感;③精神運動遲滯或激越;④自我評價過低或自責或有內(nèi)疚感,可達妄想程度;⑤聯(lián)想困難或自覺思考能力顯著下降;⑥反復出現(xiàn)想死的念頭或有自殺行為;⑦失眠或早醒,或睡眠過多;⑧食欲不振或體重明顯減輕;⑨性欲明顯減退。
目前,在發(fā)達國家中抑郁癥是15種主要的致殘原因之一。根據(jù)美國的數(shù)據(jù),美國每年約有1100萬人患臨床抑郁癥,臨床抑郁癥患者的自殺率為10%~15%,受此癥的影響,每年大約損失200億美元。在一般人口中約有25%的女性在其一生生活中經(jīng)歷過抑郁癥,男性中約有10%左右經(jīng)歷過抑郁癥。抑郁癥的自殺率比一般人群約高20倍。據(jù)不完全統(tǒng)計,全球每年自殺死亡人數(shù)約為200萬,其中52%是抑郁癥患者。國內(nèi)調(diào)查資料顯示,我國抑郁癥患者占總?cè)丝诘?%~8%,約5500萬人[1]。可見抑郁癥對人類健康的威脅甚大。預測到2020年,抑郁癥將成為僅次于癌癥的人類第二大致殘因素。心身醫(yī)學、醫(yī)學心理學、精神病學新近研究資料表明,典型的心身疾病—抑郁癥的現(xiàn)患病率已超過心腦血管疾病和腫瘤,躍居發(fā)達國家的第一位。抑郁癥已是醫(yī)學研究的一個熱點問題之一,但有關抑郁癥的發(fā)病機理至今仍不十分清楚,現(xiàn)就其發(fā)病機制研究進展綜述如下。
現(xiàn)代醫(yī)學認為大腦神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸間的濃度相對或絕對不足,導致整體精神活動和心理功能的全面性低下狀態(tài)。
1.1 研究認為抑郁癥是由于腦中單胺遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)功能不足所致 Bunney等首先提出了抑郁癥NE功能降低的假說,1965年Coppen,Shaw等發(fā)現(xiàn),中樞缺乏5-HT能引起抑郁,后來不少學者證實了這一結(jié)論;1975年Randrup首先提出,多巴胺(DA)可能參與抑郁癥的發(fā)病。后來Maj等證明,幾乎所有的長期抗抑郁治療的患者都會增加DA誘導的獎賞反應。目前研究認為,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT能神經(jīng)和NE能、DA能神經(jīng)存在著復雜的纖維聯(lián)系,NE能系統(tǒng)主要調(diào)節(jié)睡眠和覺醒、學習和記憶、注意力、應激反應以及獎賞系統(tǒng)的功能;5-HT能系統(tǒng)則主要具有調(diào)節(jié)情感、睡眠、警覺、記憶、食欲、性欲等多種功能。腦內(nèi)NE和5-HT之間的平衡失調(diào),即5-HT和(或)NE出現(xiàn)了神經(jīng)生化的功能缺陷,即可導致傳遞功能受損,從而引起抑郁。5-羥色胺(5-HT)去甲腎上腺素(NE)及多巴胺(DA)系統(tǒng)與情緒抑郁有重要關系。張媛緩[2]采用高效液相-熒光檢測方法測定抑郁模型大鼠神經(jīng)遞質(zhì)含量,結(jié)果表明抑郁模型大鼠下丘腦、紋狀體、海馬內(nèi)5一羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)及多巴胺(DA)及其代謝產(chǎn)物、合成前體的含量明顯降低。還有實驗表明抑郁癥小鼠的中樞神經(jīng)遞質(zhì)NE、5-HT,支持經(jīng)典的抑郁癥發(fā)病的5-HT能與NE能神經(jīng)低下假說[3],目前的抗抑郁藥物包括三環(huán)類(TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和選擇性5-HT重攝取抑制劑(SSRIs)等都主要基于單胺假說來說明其抗抑郁作用。
1.2 乙酰膽堿的功能與記憶學習有關 Janowsky等人認為膽堿能神經(jīng)元廣泛分布在大腦邊緣系統(tǒng),提出膽堿能去甲腎上腺素能平衡學說。膽堿能增強引起抑郁,去甲腎上腺素能增強則引起躁狂??鼓憠A能藥物有較好的抗抑郁作用,能阻斷突觸前NE和5-HT再攝取,且與抑制膽堿能的活力有關。高霄飛等[4]研究發(fā)現(xiàn)增加膽堿能活力,可加重情感障礙者的抑郁相,故認為膽堿能系統(tǒng)也參與了情感調(diào)節(jié)。
在單胺假說的基礎上,人們對突觸后受體敏感性的改變引起重視,提出抑郁癥是腦中NE、5-HT受體敏感性增高的緣故(即超敏)。臨床研究證明一些抗抑郁藥物有下調(diào)β-腎上腺素受體和5-HT2受體敏感性的作用。對神經(jīng)遞質(zhì)受體的研究,如5-HT受體。與抑郁癥密切相關的5-HT受體有7個:即5-HT1-7,在抑郁癥中發(fā)揮不同作用。有人提出,DA可能參與抑郁癥的發(fā)病。最近Maj等發(fā)現(xiàn),使用激動劑抗抑郁治療后,有可能增加了活性狀態(tài)的D2、D3受體的密度。DA受體反應敏感性下降的患者,使用帕羅西汀抗抑郁治療效果會更好[4]。隨著神經(jīng)生物化學理論的發(fā)展,更多種類的受體被發(fā)現(xiàn)參與到抑郁癥的病理生理過程。如谷氨酸受體、神經(jīng)激肽受體、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體、糖皮質(zhì)激素受體等所介導的生理功能失常為抑郁癥的病理機制提供了較好的解釋。它們的數(shù)量及功能狀態(tài)亦可作為抑郁癥的臨床指標[5]。
3.1 丘腦下部-垂體-腎上腺軸 HPA軸能夠調(diào)節(jié)食欲、睡眠及對應激的適應,與抑郁癥關系很密切。抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能改變主要表現(xiàn)為:①腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高。②促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增強。③皮質(zhì)醇水平增高,晝夜分泌節(jié)律改變。④地塞米松抑制實驗脫抑制。而且隨著抑郁癥的加重和緩解,下丘腦-垂體-腎上腺軸功能也發(fā)生相應的變化。同時認為下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進可能是通過損傷腦海馬產(chǎn)生抑郁癥狀。而下丘腦-垂體-腎上腺軸通過與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用,可能參與抑郁癥的發(fā)病過程,而抑制褪黑激素的分泌可能是抑郁癥患者產(chǎn)生睡眠障礙和食欲減退癥狀的生物學基礎之一[6]。
3.2 下丘腦-垂體-去甲腎上腺素軸 甲狀腺功能減退癥伴發(fā)抑郁情緒在臨床上很常見。甲減癥患者常伴有表情呆滯、乏力、反應遲鈍等抑郁癥患者常見的臨床癥狀。研究資料發(fā)現(xiàn)抑郁癥與正常對照組相比較,甲狀腺激素水平存在統(tǒng)計學意義上的差異[7]。
“神經(jīng)營養(yǎng)假說”認為人類的抑郁障礙與腦部BDNF的表達降低及功能下調(diào)有關。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元均有分布,尤以海馬和皮層含量最高。隨著分子生物學的不斷發(fā)展,越來越多的證據(jù)表明,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在抑郁癥病理機制中起著重要的作用[8],海馬神經(jīng)元是應激刺激導致抑郁癥作用的主要靶部位[9],長期應激所致的實驗性抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)元有損傷[10]。腦源性神經(jīng)生長因子對多種感覺神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元以及GABA能神經(jīng)元的發(fā)育分化與生長再生具有維持和促進作用。有實驗研究證明神經(jīng)生長因子與抑郁癥的發(fā)病有關,實驗性抑郁癥大鼠海馬區(qū)神經(jīng)生長因子(NGF)含量及其BDNF含量減少,臨床上對抑郁癥的治療可通過提高腦內(nèi)神經(jīng)生長因子水平抵抗應激引起的腦組織損傷[11],它可能參與了抑郁癥的發(fā)病和治療機制,并可能與抑郁癥的預后密切相關。
大量的基礎及臨床研究均證明一氧化氮可能參與抑郁癥的發(fā)病過程,包括抑郁癥患者血清及腦內(nèi)一氧化氮升高,一氧化氮合酶及NMDA受體拮抗劑對抑郁癥治療有效等,這些研究提出了抑郁癥發(fā)病機制的新觀點,為臨床治療抑郁癥提供了新的理論依據(jù)。NO作為一種有活性的自由基性質(zhì)的脂溶性氣體分子,其合成依靠一氧化氮合酶(nNOS)催化,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,小腦nNOS的含量最高,在抑郁發(fā)生相關的大腦皮層、海馬及下丘腦表達也較高,生理狀態(tài)下NOS在腦內(nèi)含量極低[12]。NO在抑郁癥腦損害中主要通過兩方面起作用,一是通過促進下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸,導致糖皮質(zhì)激素高分泌。NO通過CRH使ACTH增高,CRH可促進一氧化氮合酶的作用。高糖皮質(zhì)激素損害腦組織。二是由于NO自身的自由基效應,加強已經(jīng)存在的自由基氧化反應,加重損傷[13]。海馬神經(jīng)元的損傷與一氧化氮(NO)的生成關系密切,過量的NO可生成毒性代謝產(chǎn)物而損害神經(jīng)元[14]。有實驗研究對東莨菪堿所致小鼠記憶獲得障礙模型,檢測腦組織一氧化氮/一氧化氮合酶(NO/NOS)和膽堿酯酶(ChE)含量。結(jié)果東莨菪堿記憶獲得障礙模型小鼠NO、NOS含量和ChE活性均較對照組升高。應用藥物后能夠顯著降低小鼠腦組織NO和NOS含量,抑制ChE活性。說明某些抗抑郁藥物可能具有調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活動的功能,并通過降低NO活性和抑制NOS生成起到保護神經(jīng)細胞、促進記憶的作用[15]。
細胞因子具有導致抑郁的作用,主要是通過作用于大腦,造成單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸及神經(jīng)可塑性改變,從而引起抑郁癥的發(fā)生。研究表明抑郁癥患者存在免疫激活及炎癥反應,如抑郁癥某些細胞因子濃度異常,抑郁癥患者血清中炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α等濃度增高,而這些因子又是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)強有力的調(diào)節(jié)因子,細胞因子不但能強效地激活HPA軸,而且阻礙皮質(zhì)激素對HPA軸的負反饋,造成HPA軸持久的活動過度,這也是抑郁癥HPA軸功能亢進原因之一[16]。有報道血漿中細胞因子白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-2(IL-2)、分泌性白細胞介素-2R(SIL-2R)、白細胞介素-6(IL-6)、分泌性白細胞介素-6R(SIL-6R)、干擾素、腫瘤壞死因子α濃度增高。范長河等[17]報道抑郁癥組血清結(jié)合珠蛋白,血清白介素6,腫瘤壞死因子水平顯著高于正常組,轉(zhuǎn)鐵蛋白顯著低于正常組。
大樣本的人群遺傳流行病學調(diào)查表明,抑郁癥患者的家屬患同類疾病的機率遠高于普通人群,患病可能性是普通人的15倍。祁曙光等[18]應用家族史法對108例單相抑郁癥患者及其一級親屬進行研究得出:在一級親屬中,單相抑郁癥的患病率為4.1%,高于群體發(fā)病率0.02%,有單相抑郁癥陽性家族史者占25.0%,高于其他精神疾病陽性家族史者,表明單相抑郁癥具有明顯的遺傳效應。抑郁癥的流行病學研究提示了遺傳因子的作用,連鎖和關聯(lián)研究未得出一致性的結(jié)果,這些研究主要涉及某些候選基因,如5-羥色胺受體基因、多巴胺受體基因、單胺氧化酶基因等。最近大多數(shù)實驗結(jié)果提示:抑郁癥的遺傳易感性是多基因的,其作用效果依賴于生理、心理、環(huán)境因素的相互作用[19]。
社會心理因素中工作壓力引起的抑郁癥似乎較為肯定,研究發(fā)現(xiàn),與那些工作壓力低的人相比,工作壓力大的人患抑郁癥的可能性增加5倍以上。另外,家庭結(jié)構(gòu)的變化也較肯定地會引起老年人的抑郁癥。而情緒心理學家塞利格曼認為,抑郁癥是學習獲得無助感引起的。抑郁癥是一種常見的情緒失調(diào)癥,是無能力應付外界壓力而產(chǎn)生的消極情緒,這種消極、壓抑的情緒長期存在就會導致抑郁癥[20]。社會文化因素在抑郁癥的發(fā)病中越來越受到重視,隨著社會競爭的加劇,婚姻、家庭、個人身體狀況和人際關系的變化、經(jīng)濟條件的變化、客觀環(huán)境的變化等等都成為抑郁癥的發(fā)病誘因,社會應激事件尤其是負性事件如個人學業(yè)、事業(yè)、戀愛、婚姻的失敗等都在抑郁癥發(fā)生中都起著關鍵的影響。研究發(fā)現(xiàn)應激引起機體產(chǎn)生一系列反應[14],其中最主要的是下丘腦-垂體-腎上腺軸激活。正常的HPA軸功能是生存所必需的,然而重復的HPA軸激活能產(chǎn)生損傷性生理效應,對腦結(jié)構(gòu)造成嚴重的損害。海馬是與情感、情緒密切相關的重要腦區(qū),海馬富含各種神經(jīng)遞質(zhì)及受體,對應激最為敏感,是應激反應的高位調(diào)節(jié)中樞,慢性應激可引起海馬結(jié)構(gòu)和功能的變化。海馬又是應激激素作用的靶點,應激和高糖皮質(zhì)激素影響海馬樹突的形態(tài)結(jié)構(gòu)的重塑。因此,海馬是目前抑郁癥研究中涉及最多的腦區(qū)。負性應激事件在生活中長期持續(xù),會引起機體生理、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)生化、免疫功能、心理行為等多方面的變化。
綜上所述,抑郁癥不是單純原因引起的病理產(chǎn)物,它與神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)生長因子、一氧化氮、細胞因子、遺傳因素及社會心理因素都有著密切的關系。正確看待抑郁癥,多角度的探察抑郁癥的根源,從而為戰(zhàn)勝這個人類第一心理殺手而做出不斷地探索。
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