王 寧，楊兆祥，楊生元

（1.云南省藥物研究所，云南 昆明 650111；2.昆明制藥集團藥物研究院，云南 昆明 650108）

燈盞細辛研究開發(fā)的回顧和展望

王 寧1，楊兆祥2，楊生元1

（1.云南省藥物研究所，云南 昆明 650111；2.昆明制藥集團藥物研究院，云南 昆明 650108）

燈盞細辛為菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.－Mazz.的全草。燈盞細辛及其制劑產(chǎn)品廣泛應用于心腦血管疾病。近年來燈盞細辛在基礎(chǔ)研究、種植及其制劑的開發(fā)方面取得了快速發(fā)展。本文回顧了燈盞細辛的研究開發(fā)歷程，同時對近年來燈盞細辛在多個領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀進行綜述。

燈盞細辛；歷史回顧；有效成分；藥理藥效；毒理；藥物代謝；臨床應用

1 燈盞細辛研究開發(fā)的歷史回顧

燈盞細辛為菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.－Mazz.的全草［1］，始載于《滇南本草》，后《云南中草藥選》、《文山中草藥》、《昆明民間常用中草藥》及《云南中藥志》等均有收載。最早的藥品標準收載于《云南省藥品標準》（1974年版），曾收載于《中華人民共和國藥典》（1977版）一部。燈盞花別名有十來種，性味功能記載也各有不同。如：散寒解表、止痛、舒筋活血。健胃消食，祛風除濕。發(fā)表散寒、健脾消積、消炎止痛等。本品引起注意是因大搞中草藥時期，文山邱北縣九十七歲苗族醫(yī)生羅老獻方而起，后經(jīng)云南省藥物研究所多年研究從中分離出焦炔康酸、麥芽糖醇、飛蓬甙及燈盞花素，以及將其分別開發(fā)為燈盞細辛注射液、燈盞花素注射液、燈盞花素片等產(chǎn)品，用于心腦血管疾病，現(xiàn)今產(chǎn)生了良好的社會效益和經(jīng)濟效益。

2 燈盞細辛早期的研究開發(fā)

燈盞細辛最早的系統(tǒng)研究始于云南省藥物研究所，至上世紀90年代中期仍主要集中在燈盞花浸膏、燈盞花素、飛蓬甙及其他少數(shù)黃酮成分上，制劑水平也較低。尤其是燈盞細辛注射液、燈盞花素注射液研究出來后，雖因其獨特的療效被社會認可，被市場接受，終因這2種注射液穩(wěn)定性差，不能持續(xù)規(guī)模生產(chǎn)，因此可以說約在1982～1992年間，燈盞花系列藥物市場處于由于產(chǎn)品質(zhì)量不能保障而導致的低沉時期。這段時間，燈盞花素片、益脈康片有一定的市場。燈盞花素片成為國內(nèi)大江南北，邊陲山鄉(xiāng)各處醫(yī)生用于治療中風的特效藥物，被醫(yī)患雙方不斷認可。繼之，上海開發(fā)的燈盞細辛膠囊曾獲上海市科技進步獎，從1993年開始隨著“云南燈盞花注射液”、“華佗再造丸”等品種走紅，昆明植物所、上海醫(yī)工院、清華大學以及國外研究機構(gòu)加盟對燈盞花的研究，使得本品的科研和開發(fā)都呈現(xiàn)出過熱的現(xiàn)象。

3 燈盞細辛的人工種植

云南省能入藥的燈盞花資源得天獨厚占全國資源總量的95%以上，成為云南省內(nèi)天然藥材的主要資源。在我省分布很廣，除文山州外，大理、麗江、迪慶、紅河等地州都有生長。其重點分布在滇南和滇西的紅河、文山、玉溪、楚雄、曲靖、大理、麗江等地。作為治療和預防心腦血管等疾病具有特殊療效的植物藥材，市場前景廣闊，經(jīng)濟價值很高。2002年省政府確定燈盞花產(chǎn)業(yè)開發(fā)列為發(fā)展“云藥”產(chǎn)業(yè)的重點項目。

自燈盞花被研發(fā)成為藥品后，這一野生資源就大量地被采摘，其收購價格從最初每公斤（曬干）2元攀至每公斤15元不等?？捎^的經(jīng)濟利益，一方面驅(qū)使著農(nóng)民上山過度采摘，燈盞花資源環(huán)境遭到嚴重破壞，野生資源日益減少。據(jù)燈盞細辛最早研究者，30多年一直從事該品種研究的云南省藥物所楊生元高工介紹：過去，到丘北縣一帶采集藥物標本，走到縣城邊就能看到生長在野地里的燈盞花，而現(xiàn)在則要翻山越嶺才能采集到；另一方面，導致收購價格不斷上漲，企業(yè)生產(chǎn)成本增加。目前，燈盞花資源存量全省只有約800～1000噸，而市場需求量折合燈盞花全草為5400噸，供給只能滿足需求的18.5%。僅燈盞花素年需求量約100噸，而目前大約只有20噸，僅占20%。市場需求具有較大的缺口。

燈盞花原系野生植物藥，其藥用價值得到充分肯定后，藥廠對燈盞花原料的需求不斷增加，獲得燈盞花的途徑，通常是向民間收集，但由于燈盞花飛蓬屬有200多個品種，可入藥的僅有3種，造成了藥材收購中的識別困難，而長期的盲目挖掘又使野生資源日益減少。據(jù)不完全統(tǒng)計，民間采集野生燈盞花藥用資源總量1995年300噸，1996年400噸，1997年1000噸，1998年1100噸，1999年1200噸，2000年1000噸……，總體呈持續(xù)增長的態(tài)勢。資源面臨著枯竭，這勢必影響燈盞花生物藥品的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。人工快速繁殖燈盞花種植技術(shù)及資源的快速規(guī)?；_發(fā)也就勢在必行。目前，全省GAP規(guī)范化種植面積達3000畝，瀘西縣、彌勒縣燈盞花規(guī)?；N植面積也近4000畝。這無疑為燈盞花產(chǎn)業(yè)發(fā)展的原料數(shù)量、質(zhì)量的保證起到了積極作用。

燈盞花的人工快速繁殖種植技術(shù)研究起步于1995年。昆明天耀工貿(mào)有限公司與云南大學生化學院合作承擔了《燈盞花人工快速繁殖技術(shù)科研項目》：用單株組織培養(yǎng)得到單種種群，并在試驗中找出了較佳的增值、生根培養(yǎng)配方，通過組培苗的種植，同時進行人工授粉等輔助措施，得到純凈的籽種，播種后生長整齊。這開辟了云南省充分利用自然優(yōu)勢科學的大規(guī)模發(fā)展燈盞花資源的新途徑，也填補了歷史上無人工栽培燈盞花藥材的空白。

再者，昆明植物所承擔了列入國家西部高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的“腦中風特效天然藥物燈盞細辛人工種植及制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化”項目示范工程，經(jīng)多年努力，在解決燈盞細辛資源利用與開發(fā)及有效成分提取技術(shù)工藝等問題上取得了多項重要成果。他們針對燈盞花野生資源瀕臨枯竭的狀況，對云南省野生燈盞花的主要分布區(qū)進行深入調(diào)查研究，收集不同海拔、不同地理生態(tài)條件下的種源，通過對樣品化學成分的測定分析，尋求到了資源人工培植的最有效途徑，從中選擇出了有效成分含量較高的種源。經(jīng)過兩年多有性繁殖和無性繁殖方法的比較，確定了多個優(yōu)良品種和一套成熟的種苗繁育技術(shù)及規(guī)模種植方法。試驗表明，人工栽培的燈盞細辛中的主要有效成分燈盞乙素，含量高出野生的50%以上。燈盞細辛優(yōu)良品種培植技術(shù)的研究與開發(fā)，為推廣人工栽培提供了科學有力的保障。夯實了云南燈盞花產(chǎn)業(yè)開發(fā)資源培植基地的基礎(chǔ)。

大理地區(qū)率先成功實現(xiàn)了燈盞細辛的大規(guī)模露天育苗和栽培，為燈盞細辛真正的產(chǎn)業(yè)化人工種植打下基礎(chǔ)。

4 燈盞細辛有效成分研究和分析

自1993年以后，隨著擁有先進科研設備的研究機構(gòu)的加入，以及對植物藥有效成分的重新認識（主要是水溶性部分）。經(jīng)過數(shù)年的努力，科學工作者已從燈盞花中分離到60多個成分。其中，小分子吡喃酮醇類化合物約五種；黃酮類化合物10多種；單咖啡酰類化合物6種，雙咖啡酰類化合物5種；酚甙類化合物2種，香豆素類化合物3種等，這些都是現(xiàn)代藥理研究中認為對心腦血管系統(tǒng)有作用的有效成分。其他還有多種化合物。分析方法也從定性到用分光光度法定量，再到現(xiàn)在用HPLC法比較精確的測定提取物中某個成分的含量。從燈盞花的全草中分離鑒定出的黃酮及黃酮甙類化合物主要有：芹菜素，黃芩素，3－羥基黃芩素，3，5，6，4’－四羥基－7－甲氧基黃酮，山萘酚，芹菜素－7－O－β－D－葡萄糖苷，芹菜素－7－O－β－D－葡萄醛酸苷（甲素），5，6，4，－三羥基黃酮－7－O－吡喃葡萄糖醛酸乙酯，野黃芩苷甲酯，5，6，4’－三羥基黃酮－7－O－葡萄糖醛酸苷（燈盞乙素、野黃芩苷），4’－羥基黃芩素－7－O－β－D－吡喃葡萄糖苷，5，4，－二羥基黃酮－7－O－B–D－葡萄糖醛酸丁酯等。吡喃酮類化合物有：焦?？邓?，ɑ－甲氧基－γ－吡喃酮，飛蓬苷，1－（2’－γ－吡喃酮）－6－咖啡?；?－D－吡喃葡萄糖苷?？Х弱ｎ惢衔镉校嚎Х人幔Х人峒柞?，咖啡酸乙酯，4－O－咖啡酰基－奎寧酸甲酯，5－O－咖啡酰基－奎寧酸甲酯，（1R，3R）－二羥基－（4S，5R）－二咖啡?；h(huán)己甲酸甲酯，1，4－二羥基－（3R，5R）－二－咖啡酰基環(huán)己甲酸甲酯，erigoster A等。香豆素類化合物有：莨菪亭，異莨菪，scopolin，七葉樹苷。芳香酸類化合物有：對羥基苯甲酸，3，4－二羥基苯甲酸，3，5－二甲氧基－4－羥基苯甲酸，3，5－二甲氧基苯甲酸－4－O－β－D－吡喃葡萄糖苷，對甲氧基肉桂酸等。其他化合物有：正四十五酸，丁二酸酐，β－谷甾醇，胡蘿卜甙，木栓烷，木栓酮，表木栓醇，blumennol C葡萄糖苷，表角甾－7，22－二烯－3－，erigesideII，erigeside A，豆甾醇－3－O－β－吡喃葡萄糖苷，（＋）－丁香樹酯醇－O－β－D－吡喃葡萄糖苷等［2～7］。

5 燈盞細辛藥理、藥效研究

由于注射液在藥理研究上的優(yōu)點，使得燈盞細辛注射液藥理研究比較廣泛。燈盞花素結(jié)構(gòu)比較清楚，也引起了更多的現(xiàn)代醫(yī)藥研究者的注意，并對其進行廣泛的研究。從系統(tǒng)水平、器官水平、分子水平到作用機理的研究，都證明燈盞花素是一種有效的心腦血管疾病用藥［8～12］。尤其是現(xiàn)在有些學者已將從燈盞花中分離得到的各有效單體進行分子水平的藥理學研究，初步闡明了各種成分的作用機理、作用部位以及作用強弱。例如認為黃酮類和雙咖啡酰類化合物作用于血栓形成的不同環(huán)節(jié)，從機理上講有協(xié)同增效作用［13～14］。

新的研究資料顯示，焦袂康酸類及雙咖啡酰類化合物也具有很強的心腦血管活性［15～16］，咖啡酰苷對抗PAF誘導的血小板聚集的活性強于燈盞乙素。對燈盞細辛中3種咖啡?；衔飳θ苎字Ｄ憠A（LPC）引起的牛腦微血管內(nèi)皮細胞（BCMEC）損傷的保護作用及抗氧化和抗活性氧作用的研究結(jié)果表明，3種咖啡?；衔锞娠@著抑制LDH釋放，且具有顯著的抗氧化和抗活性氧作用。3種咖啡?；衔飳PC引起的BCMEC損傷具有明顯的保護作用，可能與其抗氧化和抗活性氧作用有關(guān)。所以，目前僅以燈盞乙素代表其心腦血管活性是不全面的，而應該是幾種有效成分的綜合作用［17～18］。

6 燈盞細辛毒理學研究

從傳統(tǒng)記載到本品的急性、亞急性毒性實驗都表明，燈盞花毒性較小，是一種安全的藥物。燈盞花素口服50mg／kg.d的低劑量組或250mg／kg.d的高劑量組口服給藥2個月，均未發(fā)現(xiàn)動物8個實質(zhì)性器官有明顯異常改變［19］。30多年的臨床研究及應用也證明本品及其開發(fā)的各類制劑毒副反應較少。

7 燈盞細辛新產(chǎn)品研究開發(fā)

7.1 燈盞細辛粗提物 只能做成一般的制劑：如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、軟膠囊劑、針劑等常規(guī)制劑。主要品種有益脈康片、益脈康膠囊、燈盞細辛片、燈盞細辛顆粒、燈盞細辛口服液、燈盞細辛注射液等。

7.2 精制的燈盞花素 可以做成納米燈盞花素制劑、脂質(zhì)體、固體分散劑、緩控釋制劑、口腔崩解片、燈盞花素磷脂復合物等技術(shù)含量較高的制劑［20～25］?？稍诎邢蛐暂^好或生物利用度更高的高新技術(shù)制劑方面展開研究。從燈盞花的有效成分來看，高新制劑的開發(fā)將是本品今后真正成為可持續(xù)發(fā)展的產(chǎn)品，是產(chǎn)生良好的社會效益和經(jīng)濟效益的必由之路。

7.3 燈盞細辛新用途制劑 燈盞花含片，用于治療復發(fā)性口瘡（RAU）等，這些特殊的制劑將會有特殊的用途。

7.4 以燈盞花乙素為先導化合物的新藥的研發(fā) 在天然藥物研究開發(fā)中，許多化合物由于其固有的不良的生物物理性質(zhì)，使其很難通過制劑學的研究來提高和延長作用時間，只能通過結(jié)構(gòu)改造的方法達成目標［26］。燈盞花乙素的構(gòu)效關(guān)系研究已在國內(nèi)外大力展開，燈盞花乙素的全合成［27］、苷元的合成［28］、簡單的酯類化合物的合成［29］等項工作都已積極展開，不久的將來會出現(xiàn)新的化合物藥物。

8 燈盞細辛制劑的臨床應用

從劑型上看，口服制劑適用于心腦血管疾病患者和康復期用藥，或輔助治療藥物。注射劑主要用于急重患者急救用藥。燈盞花制劑是心腦血管用藥中比較安全有效的藥物，現(xiàn)已成為常用藥物。片劑使用劑量（燈盞花素或黃酮）每日120 mg，分3次服用；注射液，每日50 mg，1次給藥。聯(lián)合用藥趨勢已很明顯。從燈盞花制劑已報道的臨床資料來看，尚缺乏多中心、雙盲法的客觀、科學的臨床研究工作，因此許多臨床資料說服力不夠，也未能指出燈盞花制劑的最佳點。但從統(tǒng)計結(jié)果看，燈盞細辛注射液在治療腦血管后遺癥癱瘓方面，其顯效率與總有效率均比血塞通注射液要高13%左右；而在治療冠心病方面，本品比復方丹參也高出16%左右［30］。

9 燈盞細辛的藥物代謝研究

中藥的藥物代謝研究迄今仍是個難題，對燈盞細辛制劑的藥代研究也不多，僅有零星初步研究。有學者做過燈盞細辛注射液的代謝及藥代動力學，結(jié)果表明燈盞細辛注射液肌注后血藥濃度——時間曲線屬開放二室模型。體內(nèi)分布較廣，且能通過血腦屏障。本品與血漿蛋白結(jié)合率較高，tl／2a＝0.60hrs，tl／2β＝11.87hrs，tl／2＝5.6hrs，而且本品為原形排除。燈盞花素用同位素3H標記［31］后，小鼠靜脈給藥1hrs后，以膽汁、小腸、肝、腎、腦分布較多；在4 hrs后膽汁、小腸、肝、腎、腦仍分布較多，從尿和糞中排泄?？诜Y(jié)果：tl／2a＝0.407hrs，tl／2β＝5.307hrs，表明口服后逐漸吸收，在肝、腎、腦中均有分布，尤以大腦中分布較多。以上工作在科研、設計等方面仍不完善，數(shù)據(jù)也只能提供參考。

從2004年起，燈盞花素的藥物代謝研究進入了一個新的時期，北京、上海、南京等的一些權(quán)威機構(gòu)都參與到燈盞花素的藥代研究之中，使研究水平不斷提高，燈盞花素在體內(nèi)的代謝過程將會逐步被發(fā)現(xiàn)，這將給用藥和高新制劑的研究開發(fā)創(chuàng)造條件。

10 臨床新用途

燈盞細辛民間或各種本草記載的功能主治比較多，如：牙痛、急性胃炎、高熱、跌打損傷、風濕痛、胸痛、瘧疾、小兒麻痹后遺癥、腦炎后遺癥之癱瘓、消化性潰瘍［32］、血吸蟲、小兒營養(yǎng)不良、小兒疳急、蛔蟲、感冒、筋骨疼痛、鼻竅不通等?，F(xiàn)在做的各種燈盞花制劑除以治療心腦血管疾病為主，亦有一些新用途，其中以風濕用量較大，還有用于肝炎、腎功能衰竭及腎功能不全、正畸牙移動［33］、眩暈、口瘡、老年癡呆、急性痛風、病毒性心肌炎，結(jié)節(jié)性硬紅斑［34］等。總的來說各方面的應用雖較多，但不全面，或僅處于試用期。

11 燈盞細辛現(xiàn)代最新研究進展

11.1 化學成分的研究 因為燈盞花產(chǎn)地、收購季節(jié)等不一樣，化學成分自然有變化，如已證明大理地區(qū)燈盞花中總黃酮含量以5月份最多，10月份次之，而7月份最低。從燈盞花中現(xiàn)在分離出的60多種成分大部分僅屬于常量物質(zhì)，微量或痕量成分都還是未知數(shù)。

11.2 代替品種的研究 早在上世紀80年代貴州藥學工作者就在貴州省內(nèi)找到了燈盞細辛，上海藥學工作者找到了富含燈盞花乙素的植物。華西醫(yī)科大學1998年就從多舌飛蓬［Erigeron multiradiatus（Wall）Benth.］中分離到多舌飛蓬甙、焦炔康酸、東莨菪素，對羥基苯甲酸等成分。昆明植物所也展開了研究，從多舌飛蓬中分離出與燈盞細辛相同的芹菜素及其甙和豆甾醇及其甙等項工作。

11.3 黃酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究 普遍認為黃酮上某些羥基（如4’－OH）起關(guān)鍵作用［35］，所連接的糖部分不僅對吸收有影響（日本學者認為甙類經(jīng)腸內(nèi)細菌水解后才能被吸收），而且對半合成的某些衍生物生物利用度大為改善。在生物體內(nèi)本身存在的某些絡合體也是影響其溶解性和穩(wěn)定性的重要原因，這些都有待探討。

11.4 燈盞花素溶解性能和生物利用度研究 由于燈盞花素溶解性能和生物利用度都比較差，因此其制劑研究顯得尤為重要。國內(nèi)已有人在研究燈盞花素腦靶向粉針劑，其極大地提高了本品在腦中的分布，從而可開發(fā)為老年癡呆用藥。燈盞花素PVP共沉淀物能顯著提高原藥的溶解度，而燈盞花素的某些絡合物則能提高其穩(wěn)定性。燈盞花素的自乳化制劑［36］的生物利用大大提高，甚至與注射劑相當。因此，新劑型的開發(fā)大有潛力。

11.5 藥理研究 在藥理研究方面對燈盞花素的作用機理已有較多的探討，其具有弱鈣離子通道阻滯作用［37］。

11.6 知識產(chǎn)權(quán) 在知識產(chǎn)權(quán)方面涉及燈盞花素的專利較多的為有效成分分離精制、特殊用途的某個成分或部位的提取方法、制劑專利、復方專利等。近來已開始出現(xiàn)大量的新衍生物的化合物專利。新藥開發(fā)一種是以純的某些成分如飛蓬甙或燈盞花乙素為基礎(chǔ)的研究開發(fā)，這種開發(fā)若能真正找到它的最佳用途，將會開發(fā)出能走向世界的新藥；另一種是以有效部位為基礎(chǔ)的新藥開發(fā)，認為燈盞花中有效成分為多種類型化合物。因此，應該將它們有效地提取出來，并開發(fā)成二類新藥，但這種做法難度很大，涉及如何保證大量制造出同質(zhì)的有效部位，體內(nèi)的生物活性怎樣等問題，因而也較難打入國際市場；第三種是基于中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論及現(xiàn)代醫(yī)藥的研究結(jié)果上的復方制劑的開發(fā)。

12 結(jié)語

燈盞花的系統(tǒng)研究已有30多年的歷史，已積累了大量的基礎(chǔ)資料，但低水平重復的很多，在藥品質(zhì)量（成分）控制方面仍很落后。產(chǎn)品也較多，但多為雷同或簡單改變劑型。臨床報道也很多，但也缺少多中心的研究和科學評價。藥材的GAP生產(chǎn)基地剛剛開始，有許多的問題需要克服和完善，如不用大棚、除草、根腐病、白粉病和卷葉蛾等植物常見的病蟲害。從總的情況來看，燈盞細辛及其提取物燈盞花素等是傳統(tǒng)藥中治療腦血管疾病較為有效的藥物，副作用較少，若能在高水平上開發(fā)本品，將會很有前途。

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