王賢軍 陳麗成 宮 健

腦血管病的高發(fā)病率，高致殘率是嚴(yán)重威脅人類生存及生存質(zhì)量的疾病。目前對缺血性腦血管病的治療及減少復(fù)發(fā)問題一直困擾著神經(jīng)科學(xué)界的工作者。腦血管病危險因素的干預(yù)(除藥物外)，尤其是頸內(nèi)動脈支架成形術(shù)(carotid artery stenting，CAS)成為神經(jīng)科學(xué)界關(guān)注的問題。頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)作為治療頸動脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)并未被撼動，然而對于潛在的心臟疾病患者而言，頸內(nèi)動脈支架成形術(shù)可能是最佳替代方法［1］。頸動脈支架置入術(shù)作為動脈內(nèi)膜切除術(shù)的備選方案，有逐年增多的趨勢，支架置入術(shù)中的病死率和術(shù)后卒中的發(fā)生率都是可以接受的。但頸動脈支架后再狹窄(in－stent restenosis，ISR)的高發(fā)率引起越來越多的重視。

一、頸動脈狹窄的治療簡述

目前，對頸內(nèi)動脈狹窄患者的治療呈現(xiàn)多樣化:內(nèi)科保守治療、顱內(nèi)－外動脈吻合術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)、經(jīng)皮血管支架成形術(shù)等。大樣本的研究早已證實了頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)治療頸動脈狹窄的有效性及安全性，從而確立了頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)作為頸動脈狹窄患者治療金標(biāo)準(zhǔn)的地位。相較30多年經(jīng)驗的頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，當(dāng)前大部分實驗認為頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)優(yōu)于近年來剛剛起步的頸內(nèi)動脈支架成形術(shù)，但這種結(jié)論正在受到介入材料的改進、介入技術(shù)的提高、更多腦保護裝置應(yīng)用的廣泛挑戰(zhàn)［2］。CEA作為一種操作要求較高的外科有創(chuàng)性治療，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，尤其是頸內(nèi)動脈狹窄伴有冠心病等多系統(tǒng)疾病的患者。對于介入技術(shù)成熟的中心而言，支架成形術(shù)治療頸動脈狹窄，其有效性已被廣泛認可，相對于傳統(tǒng)的手術(shù)方案并不增加患者的并發(fā)癥風(fēng)險。對于有手術(shù)高危險性的患者使用帶有栓子保護裝置的頸動脈支架置入術(shù)仍然是一種安全有效的治療方案。一項回顧性研究表明［3］，頸動脈支架成形術(shù)中有2%的腦血管意外，腦卒中僅占0．6%，3年隨訪僅有3%的再狹窄率，而且其中僅有1例需要再處理。近期研究表明［4］，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后再狹窄的病人，再次頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)會發(fā)生更多血管事件，如果選擇CAS治療，雖然能降低血管事件，但再狹窄率卻高達50%。這也提示，首選CEA治療，一旦出現(xiàn)再狹窄，會給再次治療帶來難度。但頸動脈支架術(shù)后支架內(nèi)再狹窄患者，由于其發(fā)生栓塞的概率低，因而患者大多是無癥狀的［5］。

二、頸動脈支架成形術(shù)后再狹窄的原因

對于經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)生而言，頸動脈支架置入術(shù)中所產(chǎn)生的手術(shù)卒中病死率還是可以接受的，而手術(shù)后再狹窄在以后的發(fā)病過程中卻是一個重要因素。支成形術(shù)后再狹窄主要發(fā)生在支架與血管壁相接觸的部位，其機制不是很清楚，通常被認為是血管壁對機械性損傷的一種過度性修復(fù)，即血管壁的重構(gòu)及新生內(nèi)膜的過度增生(血管平滑肌細胞遷移/增殖，細胞外基質(zhì)的聚積)［6］。而單純經(jīng)皮球囊擴張后的再狹窄則不同，除了上述兩個因素，可能還包括球囊擴張后破損斑塊表面血栓形成、血管壁彈性回縮、血管壁的負面重構(gòu)等因素。

1．頸內(nèi)動脈狹窄形成機制的不同:頸動脈狹窄最主要病因為動脈粥樣硬化、大動脈炎，外傷和放射性損傷等，形成狹窄機制的不同，可能對支架成形術(shù)后再狹窄的影響亦不同。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，放射性狹窄患者的頸動脈血管成形術(shù)可能存在較高比率的再狹窄。數(shù)字化超聲研究發(fā)現(xiàn)，反映頸動脈斑塊穩(wěn)定性的聲學(xué)量化指標(biāo)背散射指數(shù)(integrated backscatter，IBS)與支架后再狹窄高度相關(guān)［7］。動脈粥樣硬化導(dǎo)致的狹窄，就斑塊性質(zhì)而言，低IBS價值的低回聲頸動脈斑塊球擴支架后再狹窄密切相關(guān)［8］。高安動脈炎患者主動脈根部的支架治療是安全有效的，并且能夠有效緩解多動脈病變患者的癥狀，但并無病例的隨訪［9］。

2．操作技術(shù)導(dǎo)致再狹窄:頸內(nèi)動脈支架置入術(shù)，目前存在門檻較低的現(xiàn)象，從業(yè)人員參差不齊，因為操作技術(shù)及對不同材質(zhì)支架性能的認識不足等原因，導(dǎo)致多中心間差異太大。對個體患者而言，支架長短、直徑的選擇，支架本身的材質(zhì)、外形的設(shè)計，支架釋放后殘余的狹窄程度等均會影響到支架后再狹窄［10］。有研究表明［11］，頸動脈支架置入術(shù)后的再狹窄是潛在的長期的后遺癥，有可能就發(fā)生在支架置入的手術(shù)過程當(dāng)中。而殘余狹窄也是支架后再狹窄的一個重要的臨床因素。亦有研究表明［12］，頸動脈支架術(shù)的確存在6個月內(nèi)再狹窄的低發(fā)生率，過度增生的內(nèi)膜只是部分地被支架再膨脹所代償，然而，一定水平的殘余狹窄與支架后再狹窄并無相關(guān)性。

3．血管內(nèi)膜修復(fù)－炎癥反應(yīng):支架成形術(shù)后急性期高水平的炎性反應(yīng)及支架后的殘余狹窄可能是未來再狹窄的重要原因。炎癥反應(yīng)是支架置入后的一個特性，細胞復(fù)制增加對支架后再狹窄的發(fā)生是至關(guān)重要的。CRP是機體炎癥反應(yīng)的敏感的指標(biāo)，尤其是hs－CRP能提示亞臨床的炎癥狀態(tài)具高度的敏感性。高水平hs－CRP是頸動脈不穩(wěn)定性粥樣硬化斑塊的重要標(biāo)志物，研究表明，hs－CRP與新內(nèi)膜的過度增生高度相關(guān)［13］。頸動脈支架術(shù)后出現(xiàn)新內(nèi)膜過度增生的患者，存在嚴(yán)重的心血管事件風(fēng)險，被證明與高水平hs－CRP密切相關(guān)［14］。有研究探明在6個月內(nèi)發(fā)生再狹窄的患者與急性期反應(yīng)因子具有很強的相關(guān)性，分別記錄基線水平，24、48h的CRP及血清淀粉樣蛋白A的水平，結(jié)果表明，支架術(shù)后48h的高水平CRP與6個月內(nèi)發(fā)生再狹窄的患者高度相關(guān)［12］。

4．狹窄部位的不同:雖然支架后再狹窄的發(fā)生率不像先前報道的球囊成形術(shù)一樣高，但其并發(fā)癥的發(fā)生率卻仍然很高。在利用Wingspan行顱內(nèi)支架成形術(shù)的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，再狹窄率達32．3%，再狹窄主要表現(xiàn)為局限性，其中超過一半的患者狹窄的范圍更大，程度更重，而頸動脈支架術(shù)后發(fā)生再狹窄的幾率約是8%，提示顱內(nèi)支架成形術(shù)較顱外段更容易形成更加嚴(yán)重的再狹窄［15］。

三、再狹窄的預(yù)防措施

統(tǒng)一培訓(xùn)，提高行業(yè)門檻，更加嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證，是手術(shù)成功的保障，也是患者獲益的保障。對使用不同支架及手術(shù)策略的決策，同樣是預(yù)防支架后再狹窄的因素。

1．支架材料的選擇:動物模型研究表明［16］，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)涂層的洗脫支架，可明顯降低再狹窄的發(fā)生率，這可能是一種有效的方法。利用藥物沖洗支架對內(nèi)膜增生的抑制，被認為可以預(yù)防頸動脈支架置入術(shù)的再狹窄［17］。西羅莫司洗脫支架的應(yīng)用能夠減少支架置入后的再狹窄率，也能夠減少支架置入后1年內(nèi)血管重復(fù)操作的次數(shù)［18］。目前認為，頸動脈內(nèi)藥物洗脫支架置入術(shù)是可行的和安全的，但是需要更多的臨床經(jīng)驗去評估其療效。血管內(nèi)皮細胞的過度增生被自膨式頸動脈支架產(chǎn)生的血管擴張所平衡，然而，小管徑支架術(shù)后發(fā)生再狹窄的危險很更高［19］。血流動力學(xué)下降是頸動脈支架再狹窄經(jīng)常發(fā)生的事件，尤其一些具有長的鈣化斑塊的患者，只有簡單正確的重塑術(shù)才能避免血流動力學(xué)的改變和血管彈性的降低［20］。早期的頸動脈支架再狹窄結(jié)果顯示錐形與非錐形支架的結(jié)果是沒有差異的。近期研究發(fā)現(xiàn)，自我膨脹的鎳鈦錐形支架與非錐形的相比，具有低的再狹窄發(fā)生率和無癥狀梗塞［21］。頸動脈支架術(shù)后2年的隨訪研究結(jié)果顯示，無論是開環(huán)還是閉環(huán)的支架，其臨床結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)差異。隨后，頸動脈支架的設(shè)計類型似乎不影響頸動脈支架術(shù)后的中期隨訪結(jié)果［22］。

2．藥物的干預(yù):血管內(nèi)膜修復(fù)－炎癥反應(yīng)，被認為是支架后再狹窄的主要危險因素之一，因而，抑制內(nèi)膜過度增生，減輕血管的局部炎性反應(yīng)，被認為是可行的辦法。藤黃雙黃酮通過抑制血管平滑肌細胞的遷移阻止損傷誘導(dǎo)的新生內(nèi)膜形成。新型基因沉默子吡咯咪唑聚酰胺針靶向的凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1抑制損傷動脈的再狹窄［23］。盡管這些研究是回顧性的、非隨機化的，仍有部分結(jié)果顯示:西洛他唑能夠通過抑制平滑肌細胞的增殖，明顯改善頸動脈支架后管腔的開放性［24］。支架后對血脂的管理，尤其是對高密度脂蛋白膽固醇的處理能夠預(yù)示頸動脈支架術(shù)后1年的開放性。

3．再狹窄的處理措施:對支架術(shù)后再狹窄的患者來說，臨時支架的球囊成形術(shù)加上常規(guī)的腦保護藥物，治療支架后再狹窄是一個可行、安全、臨床有效的治療方案。近期一項大樣本研究表明，仍有2．5%的支架后再狹窄患者需要重新介于治療，而且能減少血管事件的發(fā)生率。支架后再狹窄很少在一年后發(fā)生，并且能夠再次經(jīng)皮介入安全的治療。顳淺動脈大腦中動脈和頸外動脈搭橋術(shù)，是重建支架置入后再狹窄的方法之一。更好的解決辦法可能是傳統(tǒng)的開放式外科手術(shù):支架去除，斑塊血管成形，血管插入。根據(jù)以往的經(jīng)驗，使用血管內(nèi)放射法可以治療冠狀動脈再狹窄，提示放射治療也許對頸動脈再狹窄有效。目前，近距離放射療法治療頸動脈支架術(shù)后再狹窄已有初步的經(jīng)驗。另有小樣本研究表明，相較支架再閉塞，忽略放射線的不良反應(yīng)，三維重建的定向外放射治療頸動脈支架后再狹窄是可行的，但是由于后期的支架血栓形成的風(fēng)險，并不推薦采用這種放射治療來預(yù)防支架治療的再狹窄。

四、展 望

目前，因動脈硬化致頸動脈狹窄受到腦卒中威脅的患者應(yīng)該進行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)仍是首選。頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后再狹窄的患者可以考慮實行頸動脈支架置入術(shù)，再狹窄的患者可通過再次的血管成形術(shù)或是血管成形支架術(shù)，仍然可以恢復(fù)到?jīng)]有任何并發(fā)癥。頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后再狹窄的患者實行支架置入后，其發(fā)生神經(jīng)病學(xué)事件的風(fēng)險要比狹窄后首次實行支架置入術(shù)的患者低，但長期隨訪的結(jié)果顯示，其發(fā)生再狹窄的趨勢高。通過介入手段精確篩選的病人進行支架置入術(shù)是安全可行的，它可以提供除頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)以外的更好的選擇，技術(shù)的演進腦保護裝置的改進和提高有可能強化了將來對于頸動脈疾病治療。

1 Yavin D，Roberts DJ，Tso M，et al．Carotid endarterectomy versus stenting:a meta － analysis of randomized trials［J］．Can JNeurol Sci，2011，38(2):230 －235

2 Avgerinos ED，Brountzos EN，Dalainas I，et al．Are symptomatic patients currently appropriate candidates for carotid artery stenting?Yes［J］．Vascular，2010，18(4):189 －193

3 Farina A，Spinazzola A，Abbiati G，et al．coronary artery disease:interventional approach to carotid occlusive isease［J］．G Ital Cardiol(Rome)，2010，11(10 Suppl 1):84S －87S

4 AbuRahma AF，Abu － Halimah S，Hass SM，et al．Carotid artery stenting outcomes are equivalent to carotid endarterectomy outcomes for patients with post carotid endarterectomy stenosis［J］．J Vasc Surg，2010，52(5):1180 －1187

5 Gallerini S，Chiti A，Morelli N，et al．Regarding“In－stent restenosis after carotid artery stenting is asymptomatic because of low embolic potential”［J］．JVasc Surg，2008，48(1):257 － 258

6 Mach F．Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis［J］．Atheroscler Thromb Vasc Biol，2000，20:1699

7 Kitta Y，Obata JE，Takano H，et al．Echolucent carotid plaques predict in－stent restenosis after bare metal stenting in native coronary arteries［J］．Atherosclerosis，2008 ，197(1):177 －182

8 Obata JE，Takano H，Nakamura T．Echolucent carotid plaques predict in－stent restenosis after bare metal stenting in native coronary arteries［J］．Atherosclerosis，2008，197(1):177 －182

9 Tyagi S，Gupta MD，Singh P，et al．Percutaneous revascularization of sole arch artery for severe cerebral ischemia resulting from Takayasu arteritis［J］．J Vasc Interv Radiol，2008，19(12):1699 － 1703

10 Hong YJ，Jeong MH，Lim SY，et al．Relation of soft plaque and elevated preprocedural high－sensitivity C－reactive protein levels to incidence of in－stent restenosis after successful coronary artery stenting［J］．Am J Cardiol，2006，98(3):341 －345

11 Ener RA，F(xiàn)iss D，Georgakis A，et al．Carotid artery instent restenosis after carotid artery stenting［J］．J Invasive Cardiol，2008，20(6):286 －291

12 Schillinger M，Exner M，Mlekusch W，et al．Acute－phase response after stent implantation in the carotid artery:association with 6－month instent restenosis［J］．Radiology，2003，227(2):516 － 521

13 Liu BC，Li L，Gao M，et al．Microinflammation is involved in the dysfunction of arteriovenous fistula in patients with maintenance hemodialysis［J］．Chin Med J(Engl)，2008，121(21):2157 －2161

14 Schillinger M，Exner M，Sabeti S，et al．Excessive carotid in－stent neointimal formation predicts late cardiovascular events［J］．J Endovasc Ther，2004 ，11(3):229 －239

15 Kim JK，Ahn JY，Lee BH，et al．Elective stenting for symptomatic middle cerebral artery stenosis presenting as transient ischaemic deficits or stroke attacks:short term arteriographical and clinical outcome［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(6):847 －851

16 Zhang LH，Luo T，Zhang C，et al．Anti－ DNA antibody modified coronary stent for plasmid gene delivery:results obtained from a porcine coronary stent model［J］．J Gene Med，2011，13(1):37 － 45

17 Iancu A，Lazar A．Carotid artery in－stent restenosis resolved with drug － eluting stenting［J］．JInvasive Cardiol，2007，19(7):315

18 Siablis D，Karnabatidis D，Katsanos K．Sirolimus－eluting versus bare stents after suboptimal infrapopliteal angioplasty for critical limb ischemia:enduring 1 － year angiographic and clinical benefit［J］．J Endovasc Ther，2007，14(2):241 －250

19 Clark DJ，Lessio S，O'Donoghue M．Mechanisms and predictors of carotid artery stent restenosis:a serial intravascular ultrasound study［J］．J Am Coll Cardiol，2006，47(12):2390 － 2396

20 Setacci F，Sirignano P，de Donato G，et al．Carotid highly－calcified de novo stenosis and cutting－balloon angioplasty:a tool to prevent haemodynamic depression? ［J］JCardiovasc Surg(Torino)，2009，50(3):357－364

21 Brown KE，Usman A，Kibbe MR．Carotid stenting using tapered and nontapered stents:associated neurological complications and restenosis rates［J］．Ann Vasc Surg，2009，23(4):439 －445

22 Maleux G，Marrannes J，Heye S．Outcome of carotid artery stenting at 2 years follow－up:comparison of nitinol open cell versus stainless steel closed cell stent design［J］．Cardiovasc Surg(Torino)，2009，50(5):669－675

23 Yao EH，F(xiàn)ukuda N，Ueno T．Novel gene silencer pyrrole－imidazole polyamide targeting lectin－like oxidized low－density lipoprotein receptor－1 attenuates restenosis of the artery after injury［J］．Hypertension，2008，52(1):86 －92

24 Takigawa T，Matsumaru Y，Hayakawa M．Cilostazol reduces restenosis after carotid artery stenting［J］．JVasc Surg，2010，51(1):51 －56