張紅霞 劉霞 王麗萍 付偉平

GnRH-a治療中重度盆腔子宮內(nèi)膜異位癥后妊娠情況分析

張紅霞 劉霞 王麗萍 付偉平

目的 探討中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療后妊娠情況。 方法 選取中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者61例，其中期待組（48例）予期待妊娠，必要時監(jiān)測排卵或常規(guī)促排卵，輔助生殖組（13例）予體外受精-胚胎移植，觀察比較兩組患者術(shù)后使用GnRH-a治療后的妊娠情況。 結(jié)果 61例患者總?cè)焉锫?7.2%（41/61）。期待組月經(jīng)恢復(fù)的0～3個月妊娠率（56.3%，27/48）明顯高于月經(jīng)恢復(fù)第4～12個月的妊娠率（12.5%，6/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。輔助生殖組月經(jīng)恢復(fù)的0～3個月妊娠率（30.8%，4/13）與月經(jīng)恢復(fù)第4～12個月的妊娠率（30.8%，4/13）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。月經(jīng)恢復(fù)后的1年內(nèi)，兩組患者妊娠率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GnRH-a使用3次與使用4～6次比較，妊娠率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 中重度子宮內(nèi)膜異位癥性患者，使用3次GnRH-a治療，在月經(jīng)恢復(fù)前及恢復(fù)最初3個月積極指導(dǎo)患者期待妊娠，在月經(jīng)恢復(fù)3個月后及合并子宮內(nèi)膜異位癥外其他不孕因素的患者盡早給予輔助生殖治療，有利于提高妊娠率。

子宮內(nèi)膜異位癥 GnRH-a 妊娠

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡婦女的常見病，與不孕密切相關(guān)，子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕癥發(fā)生率高達(dá)40%～50%[1]。手術(shù)是子宮內(nèi)膜異位癥的基本治療方法，術(shù)后輔以藥物治療有利于減少復(fù)發(fā)。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）是目前公認(rèn)的治療子宮內(nèi)膜異位癥最有效的藥物，子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后輔以GnRH-a治療6個月，復(fù)發(fā)率可明顯降低[2]。同時，GnRH-a還可以改善子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕者的生育狀態(tài)，但目前關(guān)于使用GnRH-a后如何進(jìn)行生育指導(dǎo)以及是否需要積極助孕的研究尚較少。本文旨在分析GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥后的期待妊娠和輔助生殖 [體外受精-胚胎移植（IVF-ET）]的妊娠情況及妊娠時機(jī)，以指導(dǎo)臨床助孕。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2009-12—2012-02我院收治的采用GnRH-a治療的中重度盆腔子宮內(nèi)膜異位癥患者61例（均有生育要求），均行保守性手術(shù)治療，病理證實(shí)

為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥，根據(jù)美國生育協(xié)會修正（r-AFS）的標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅲ～Ⅳ期。所有患者否認(rèn)高血壓、糖尿病及腫瘤病史，用藥前肝、腎功能均正常。期待組48例，年齡21～38（31.1±4.4）歲；合并不孕癥23例，原發(fā)不孕11例，繼發(fā)不孕12例，不孕年限（3.6± 1.9）年；術(shù)后直接用藥44例，復(fù)發(fā)后再用藥4例。輔助生殖組13例，年齡23～38（29.8±2.9）歲；合并不孕癥13例，原發(fā)不孕5例，繼發(fā)不孕7例，不孕年限（3.8± 2.0）年；合并輸卵管梗阻8例，合并嚴(yán)重男性不育5例；術(shù)后直接用藥12例，復(fù)發(fā)后再用藥1例。兩組患者年齡、不孕年限及術(shù)后用藥的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 所有患者子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后或復(fù)發(fā)后月經(jīng)1～5d開始使用GnRH-a，1次/月，共治療3～6次。期待組：輸卵管基本通暢和男方精液大致正常者予期待妊娠，必要時輔以監(jiān)測排卵或常規(guī)促排卵后指導(dǎo)性生活；輔助生殖組：合并輸卵管梗阻或嚴(yán)重男性不育者，于末次用藥后直接予IVF-ET或停藥后再予IVF-ET。隨訪所有患者妊娠情況及妊娠時機(jī)。懷孕者隨訪至妊娠3個月，未孕者隨訪至月經(jīng)恢復(fù)后1年及以上。隨訪截至2012年9月30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料均以 表示，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 妊娠情況 61例患者臨床妊娠41例（67.2%，41/61）；自然流產(chǎn)6例，其中2例在末次用藥月經(jīng)恢復(fù)的第3、4個月再次妊娠；異位妊娠1例。

2.2 妊娠時機(jī)與妊娠率 期待組月經(jīng)恢復(fù)前妊娠率14.6%（7/48），月經(jīng)恢復(fù)第1～3、4～6、6～9及10～12個月妊娠率分別為 41.7%（20/48）、6.3%（3/48）、4.2%（2/48）及2.1%（1/48）。期待組月經(jīng)恢復(fù)的0～3個月妊娠率（56.3%，27/48）明顯高于月經(jīng)恢復(fù)第4～12個月的妊娠率（12.5%，6/48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。輔助生殖組月經(jīng)恢復(fù)的0～3個月妊娠率（30.8%，4/13）與月經(jīng)恢復(fù)第4～12個月的妊娠率（30.8%，4/13）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。1年后兩組妊娠率均為0.0%。2.3 妊娠方式及GnRH-a用藥次數(shù)與妊娠率的關(guān)系月經(jīng)恢復(fù)后1年內(nèi)，期待組妊娠33例（68.8%，33/48），未妊娠15例；輔助生殖妊娠8例（61.5%，8/13），未妊娠5例；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。61例患者中GnRH-a使用3次者38例，其中妊娠27例（71.1%，27/38）；GnRH-a使用4～6次者23例，其中妊娠14例（60.9%，14/23）。GnRH-a使用3次與使用4～6次比較，妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥與不孕密切相關(guān)，其從多方面影響女性生育力，包括盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變、卵泡發(fā)育異常、子宮內(nèi)膜容受性下降及腹腔內(nèi)微環(huán)境改變等[3]。應(yīng)用GnRH-a可改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的生育狀態(tài)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅰ期子宮內(nèi)膜異位癥伴不孕患者應(yīng)用GnRH-a治療1～2個療程后2年的臨床妊娠率顯著高于對照組（78%、55%）[4]，重度子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后聯(lián)合GnRH-a治療后2年妊娠率顯著高于單純手術(shù)組（63.9%、25.0%）[5]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a組妊娠率高于單純腹腔鏡組（OR=4.98，95%CI：3.43～7.23）[6]，子宮內(nèi)膜異位癥患者行IVF或ICSI前使用GnRH-a3～6個月后臨床妊娠率明顯升高（OR=4.28，95%CI：2.00～9.15）[7]。

盡管手術(shù)治療可以提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的妊娠率，但隨時間的延長其作用逐漸減弱。多項(xiàng)研究認(rèn)為，術(shù)后半年或1年內(nèi)為妊娠的黃金時間，因此有研究認(rèn)為術(shù)后GnRH-a治療可能會貽誤最佳妊娠時機(jī)。Hughes等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑或期待治療相比，包括GnRH-a在內(nèi)的抑制卵巢功能的治療并不改善子宮內(nèi)膜異位癥的妊娠率。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管GnRH-a治療會抑制卵巢功能3～6個月，而月經(jīng)恢復(fù)也需要2～3個月，但在月經(jīng)恢復(fù)的最初3個月內(nèi)（即術(shù)后6～9個月），對除子宮內(nèi)膜異位癥外無其他明顯不孕因素的患者，期待治療妊娠率可高達(dá)56.3%。由此可見，GnRH-a治療并不影響子宮內(nèi)膜異位癥患者的妊娠時機(jī)及妊娠率。GnRH-a治療可改善子宮內(nèi)膜異位癥的多個不孕因素：（1）抑制卵巢雌激素分泌使異位病灶萎縮，有利于盆腔結(jié)構(gòu)和輸卵管功能恢復(fù)；（2）改善腹腔內(nèi)微環(huán)境，使子宮內(nèi)膜異位癥腹腔液中上調(diào)的對精子和胚胎有毒性的炎性介質(zhì)（如IL-8、前列腺素、一氧化氮等）表達(dá)顯著下降[9]；（3）提高子宮內(nèi)膜容受性，使子宮內(nèi)膜黏附分子整合素的表達(dá)上調(diào)[10]；（4）改善卵巢的內(nèi)分泌環(huán)境，提高卵子質(zhì)量和精卵結(jié)合率，健全黃體功能等。

GnRH-a治療具有時限性，其最佳妊娠時機(jī)是在用藥后前期階段。月經(jīng)恢復(fù)一定次數(shù)后，子宮內(nèi)膜異位癥誘發(fā)不孕的各種不利因素逐漸恢復(fù)，妊娠率下降。有研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后半年或手術(shù)聯(lián)合藥物治療停藥后半年妊娠率最高[11]。胡迎春等[5]發(fā)現(xiàn)，GnRH-a治療后6個月和6～12個月內(nèi)的累積妊娠率（23.5%、19.1%）明顯高于治療后12～24個月（1.5%）。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在月經(jīng)恢復(fù)后3個月內(nèi)妊娠率均高于月經(jīng)恢復(fù)后4～12個月，1年后均無妊娠，而期待組在月經(jīng)恢復(fù)前妊娠率也達(dá)14.6%。由此可見，GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥后妊娠的黃金時機(jī)是月經(jīng)恢復(fù)的最初3個月內(nèi)，包括常被忽視的月經(jīng)恢復(fù)前的1次排卵，在該時段給予恰當(dāng)生育指導(dǎo)和助孕有利于提高妊娠率。另外，期待組在月經(jīng)恢復(fù)的最初3個月內(nèi)妊娠率可達(dá)56.3%，可見對有自然懷孕可能者首選期待妊娠，積極給予監(jiān)測排卵或常規(guī)促排卵等生育指導(dǎo)；對合并其他不孕因素致自然懷孕可能極小者，直接行輔助生殖。由于在月經(jīng)恢復(fù)3個月后，由于期待妊娠率明顯降低，以及較長時間期待后再行輔助生殖時妊娠率也明顯下降，故應(yīng)盡早行輔助生殖。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，GnRH-a使用3次與4～6次者妊娠率并無差異，分析原因可能是使用3次即能使異位子宮內(nèi)膜萎縮、腹腔內(nèi)環(huán)境和子宮內(nèi)膜容受性得到充分改善。由此可見，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕時，使用GnRH-a治療3次，在月經(jīng)恢復(fù)前及恢復(fù)3個月內(nèi)積極指導(dǎo)患者期待妊娠，在月經(jīng)恢復(fù)3個月后及合并子宮內(nèi)膜異位癥外其他不孕因素時，盡早給予輔助生殖將有利于提高妊娠率。

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Pregnant outcomes of patients with moderate or severe endometriosis treated with gonadotropin-releasing hormone agonist

ZHANG

Hongxia，LIU Xia，WANG Liping，et al.Centre for Reproductive Medicine and Infertility，Jiaxing Maternity and Child Health Hospital，Jiaxing 314000,China

【 Abstract】Objective To investigate the pregnant outcomes of patients with moderate or severe endometriosis treated with gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRH-a). Methods Sixty one cases with moderate or severe endometriosis were treated with GnRH-a from December 2009 to February 2012,including 48 cases who were monitored with ultrasound B or received ovulation stimulating for anovulatory women (expectant group),and 13 cases who underwent in vitro fertilization and embryo transfer(ART group).The pregnant outcomes of two groups were prospectively analyzed. Results The overall pregnant rate was 67.2%.The pregnant rate during the first 3 months of the menstruation return was significantly higher than that during the 4～12th months of menstruation return in expectant group(56.3%、12.5%,P＜0.05),but there was no significant difference in ART group between two groups(30.8%、30.8%,P＞0.05).There was no significant difference in the pregnant rate between two groups in the 1 year of the of menstruation return(P＞0.05),and no differences between patients received 3 and 4～6 times injection of GnRH-a(P＞0.05). Conclusion The results suggest that three injections of GnRH-a and guide for natural conception before and during the first 3 months of menstruation return or adopting assisted reproductive technology soon after 3 months of menstruation return may improve the pregnant rate of patients with moderate or severe endometriosis.

Endometriosis GnRH-a Pregnancy

2012-07-19）

（本文編輯：歐陽卿）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃A類項(xiàng)目（2010KYA177）作者單位：314000 嘉興市婦幼保健院生殖中心