·繼教園地·

慢性乙型肝炎防治指南（摘錄）

（2011年更新版）

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

1 抗病毒治療的一般適應(yīng)證

一般適應(yīng)證包括：①HBV DNA≥10拷貝/mL（相當(dāng)于2000IU/mL）；②ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10× ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN；③ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

對持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：①對ALT大于正常上限且年齡＞40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療。②對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（＞40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。③動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療。在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。

2 抗病毒治療推薦意見

2.1 慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-α或核苷（酸）類似物治療。對年齡＞40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查，確定其是否抗病毒治療。非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。

2.2 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 ①普通IFN-α：3～5MU（可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量），每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。②聚乙二醇IFN-α2a：180μg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。③聚乙二醇IFN-α2b：1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。④拉米夫定：100mg，每日1次口服。治療至少1年時(shí)，如HBV DNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe，建議繼續(xù)用藥直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，再經(jīng)至少連續(xù)2次監(jiān)測（每次間隔6個(gè)月以上），仍保持不變者可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。⑤阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。⑥恩替卡韋：0.5mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。⑦替比夫定：600mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。

2.3 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長。最好選用干擾素類（ALT水平應(yīng)＜10×ULN，TB＜3mg/L）或耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療。①普通IFN-α：劑量用法同前，療程至少1年。②聚乙二醇IFN-α2a：180μg，劑量用法同前，療程至少1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。③拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定：劑量用法同前，但療程更長。治療至少1年時(shí)，當(dāng)連續(xù)監(jiān)測至少3次（每次間隔6個(gè)月以上）HBV DNA均檢測不到（PCR法）或低于檢測下限、且ALT正常時(shí)可考慮停藥，由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。

2.4 代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥10拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA≥10拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不清楚。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。

2.5 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷（酸）類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證。

2.6 核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療 ①嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。②謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。③治療過程中密切監(jiān)測：定期檢測HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。④一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時(shí)就加用阿德福韋酯，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對較少，有關(guān)的治療推薦意見主要根據(jù)體外研究結(jié)果。對于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定。對于核苷（酸）類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類治療。⑤盡量避免單藥序貫治療：有項(xiàng)床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊惏l(fā)生耐藥者而先后改用其它苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種苷（酸）類耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。關(guān)于核苷（酸）類似物聯(lián)合干擾素類的最佳治療方案尚無一致意見，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。采用不同核苷（酸）初始聯(lián)合治療的臨床價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。

3 特殊情況的處理

①經(jīng)過規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類似物再治療。②對于核苷（酸）類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA下降幅度＜2log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療。③對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類似物。對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物（特別是針對B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽轉(zhuǎn)，則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療。④核苷（酸）類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。⑤干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。

4 合并感染治療

①HBV合并HCV：應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥10拷貝/mL，而HCVRNA測不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對HBV DNA水平高且可檢測到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA無應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。②HBV和HIV合并感染：對于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療。對一過性或輕微ALT升高（1～2×ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢。對于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD4＞500/mm3），應(yīng)選用無抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。對于需同時(shí)進(jìn)行抗HBV和抗HIV治療的患者，應(yīng)優(yōu)先選用拉米夫定加替諾福韋，或恩曲他濱加替諾福韋。對于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療。對于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用替諾福韋或阿德福韋酯治療。當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物。

5 其 他

5.1 乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療。HBV感染所致的肝衰竭，不論是急性、亞急性還是慢加急性肝衰竭等，只要HBV DNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

5.2 乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC） 初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌生存期，因此，對HBV DNA陽性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

5.3 肝移植患者 對于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測到，最好于肝移植術(shù)前1～3個(gè)月開始服用拉米夫定，每日100mg口服；術(shù)中無肝期給予HBIG；術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG（第1周每日800IU，以后每周800IU至每月應(yīng)用800U），并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔（一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100～150mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500mIU/mL），但理想的療程有待進(jìn)一步確定。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷（酸）類似物。另外，對于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBV DNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防。

5.4 妊娠相關(guān)情況處理 育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)證，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷（酸）類似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕。在口服抗病毒藥物治療過程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋治療。

5.5 兒童患者 對于12歲以上（體重≥35kg）慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-α治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3～6MU/m，最大劑量不超過10MU/m。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療，或阿德福韋酯。

6 患者隨訪

治療結(jié)束后，不論有無治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素（必要時(shí)）、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3～6個(gè)月檢測1次，至少隨訪2個(gè)月。對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個(gè)月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查；必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊撸ǎ?0歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者），應(yīng)每3～6個(gè)月檢測AFP和腹部超聲顯像（必要時(shí)作CT或MRI），以早期發(fā)現(xiàn)HCC。

（該指南由中華醫(yī)學(xué)會肝病分會、感染病分會制定）