周冬初，劉 梁，黃 鵬，杜子英，方平飛(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 410001)

帕瑞昔布是由瑞典法瑪西亞公司和美國(guó)輝瑞公司聯(lián)合推出的一種注射用選擇性環(huán)氧酶(eyclooxygenase，COX)-2抑制劑，用于預(yù)防和治療中重度術(shù)后疼痛。目前臨床上用于鎮(zhèn)痛的藥物主要有阿片類藥和非甾體抗炎藥。阿片類藥作為術(shù)后主要的鎮(zhèn)痛藥，具有不可避免的明顯的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、呼吸抑制、尿潴留等，這使得術(shù)后患者的監(jiān)護(hù)變得復(fù)雜，現(xiàn)在臨床推薦將阿片類藥與非阿片類藥聯(lián)合使用。傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥對(duì)COX的選擇性較差，不良反應(yīng)明顯，如阿司匹林雖具有長(zhǎng)期使用無成癮性、耐受性且價(jià)格便宜的優(yōu)點(diǎn)，但其不良反應(yīng)也多，其中最為常見并且對(duì)患者影響最為廣泛的便是嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，包括胃腸道黏膜潰瘍、出血、穿孔及腸梗阻，從而增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。帕瑞昔布是強(qiáng)效特異性COX-2抑制劑伐地昔布的前藥，是首個(gè)可用于外科手術(shù)鎮(zhèn)痛的注射用COX-2抑制劑，在進(jìn)入人體數(shù)分鐘內(nèi)可完全轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞址サ匚舨肌Ｅ寥鹞舨伎蛇x擇性地抑制COX-2，臨床研究證實(shí)其安全、有效，且患者耐受性好，可靜脈注射或肌內(nèi)注射給藥，用于預(yù)防和治療術(shù)后疼痛。2008年3月，注射用帕瑞昔布(特耐)獲準(zhǔn)在中國(guó)上市，被用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。

1 帕瑞昔布的藥理作用

非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)是不含類固醇的甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的藥物，被廣泛應(yīng)用于治療關(guān)節(jié)炎的疼痛和其他疼痛，尤其對(duì)骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有較好的療效。其作用機(jī)制是通過抑制COX(也稱前列腺素H合成酶)活性，阻斷前列腺素(PG)的合成與釋放，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。20世紀(jì)90年代初，人們發(fā)現(xiàn)COX存在2種異構(gòu)體，即COX-1、COX-2。COX-1是一種組成酶，在健康組織中表達(dá)，是維持人體生理需要的要素酶，它與正常細(xì)胞的PG合成有關(guān)，而這些PG在保護(hù)胃腸道以及維持正常腎功能方面發(fā)揮著重要作用。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，正常情況下在機(jī)體大多數(shù)組織中無表達(dá)或者表達(dá)甚微，但當(dāng)受到生長(zhǎng)因子、絲裂原、內(nèi)毒素等致炎因子或細(xì)胞因子刺激后迅速產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)組織大量合成致炎性PG，引起組織炎性反應(yīng)［1］。

帕瑞昔布是伐地昔布的水溶性前藥，它本身沒有藥理活性，不能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但通過肌內(nèi)或者靜脈注射后，帕瑞昔布在肝臟中分解為有活性的伐地昔布，適用于術(shù)后疼痛的短期治療。帕瑞昔布對(duì)COX-2和COX-1的最小半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為 0.005、140 μmol·L－1，帕瑞昔布肌內(nèi)或者靜脈注射后約30 min～3.5 h，分解出的伐地昔布血藥濃度達(dá)到峰值，伐地昔布對(duì)COX-2特異性的抑制強(qiáng)度比對(duì)COX-1強(qiáng)2.8萬倍［2］。在達(dá)到治療濃度時(shí)，帕瑞昔布能選擇性地抑制COX-2，抑制花生四烯酸向PG轉(zhuǎn)化，抑制PG的合成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而對(duì)COX-1抑制作用并不明顯，因而在發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的同時(shí)，不影響胃腸道黏膜、血小板及腎功能［2，3］。

2 帕瑞昔布的藥動(dòng)學(xué)

帕瑞昔布靜脈注射后迅速被肝臟羧酸酯酶水解為活性代謝物伐地昔布，血漿半衰期(t1/2)較短，為0.3～0.7 h，血漿蛋白結(jié)合率為98%。帕瑞昔布靜脈注射給藥血漿中伐地昔布的峰濃度(Cmax)較肌內(nèi)注射更高，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)更短，本品70%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。

Hubbard等［4］對(duì)中重度術(shù)后口腔疼痛患者進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。靜脈注射帕瑞昔布20或40 mg后，伐地昔布的Cmax比肌內(nèi)注射給藥高25% ～30%，靜脈注射給藥的Tmax為0.5 h，肌內(nèi)注射給藥為 1.5 h，但24 h曲線下面積(AUC24h)與給藥途徑無關(guān)。

Cheer等［5］對(duì)12例患者靜脈注射帕瑞昔布50 mg，經(jīng)過快速轉(zhuǎn)化，t1/2為0.69 h，單次給予 50 mg后0.6 h，伐地昔布達(dá)Cmax，為1.02 mg·L－1;多劑量(1 日50 或100 mg)給藥后10 d，伐地昔布的Cmax為1.4 mg·L－1，7 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。給予單劑量帕瑞昔布后，伐地昔布的 AUC∞為 7.8 mg·h－1·L－1，多劑量給藥后10 d伐地昔布的 AUC12h為 8.16 mg·h－1·L－1。伐地昔布的t1/2為7.8 h，它是使用帕瑞昔布后48 h內(nèi)尿液中的主要化合物。另一項(xiàng)研究還顯示，伐地昔布的Cmax和AUC∞隨帕瑞昔布劑量增加而呈線性增長(zhǎng)［6］。

3 帕瑞昔布的耐受性與安全性

帕瑞昔布對(duì)COX-2有高度的選擇性，對(duì)COX-1僅有微弱的選擇性，因此，不會(huì)出現(xiàn)其他NSAID產(chǎn)生的嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)，如胃腸道黏膜出現(xiàn)潰瘍、出血甚至穿孔。

Harris等［7］通過年齡較大患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查，比較帕瑞昔布、酮咯酸、萘普生和安慰劑對(duì)上消化道安全性的影響，試驗(yàn)結(jié)果表明在17例患者中，除帕瑞昔布組外，其他組都出現(xiàn)了潰瘍。在另一項(xiàng)安全性試驗(yàn)中，Padi等［8］也證實(shí)了帕瑞昔布對(duì)胃黏膜沒有任何影響。

Daniels等［9］進(jìn)行的試驗(yàn)中，帕瑞昔布常見的藥品不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、頭暈、牙槽骨炎、嘔吐、耳痛和皮膚瘙癢，多數(shù)為輕中度反應(yīng)。

4 帕瑞昔布的臨床應(yīng)用

帕瑞昔布用于術(shù)后中重度疼痛的治療，能降低術(shù)后疼痛評(píng)分，減少嗎啡等麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用量，減少阿片類藥相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者滿意率。

4.1 婦科手術(shù)

Bikhazi等［10］在一項(xiàng)雙盲、安慰劑和陽性對(duì)照試驗(yàn)中比較了靜脈注射帕瑞昔布20和40 mg、安慰劑和酮咯酸30 mg、嗎啡4 mg的鎮(zhèn)痛效果。單劑量靜脈注射帕瑞昔布20、40 mg或酮咯酸30 mg對(duì)比安慰劑能顯著緩解疼痛，改善疼痛程度、疼痛開始時(shí)間和重新給藥時(shí)間。靜脈注射酮咯酸30 mg和帕瑞昔布40 mg的效果相當(dāng)，靜脈注射帕瑞昔布20 mg的效果與靜脈注射嗎啡4 mg相當(dāng)，但靜脈注射帕瑞昔布40 mg的效果顯著好于嗎啡。靜脈注射帕瑞昔布20、40 mg和酮咯酸30 mg需要重新給藥的時(shí)間分別為6.05、6.20、6.10 h，明顯優(yōu)于靜脈注射嗎啡4 mg(4.55 h)和安慰劑(2.50 h)。給予帕瑞昔布20和40 mg、酮咯酸30 mg、嗎啡4 mg及安慰劑治療后，患者中分別有59%、88%、80%、61%及42%主訴療效良好或非常好。其中給予帕瑞昔布40 mg和酮咯酸30 mg的患者主訴效果很好或者非常好要明顯優(yōu)于其他治療組(P＜0.001)。試驗(yàn)結(jié)果表明在治療婦科術(shù)后疼痛方面，單劑量帕瑞昔布40 mg的效果要明顯好于安慰劑、帕瑞昔布20 mg或嗎啡4 mg，與酮咯酸30 mg的效果相當(dāng)。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中，Bikhazi等［11］也證實(shí)了婦科術(shù)后，單劑量給予帕瑞昔布40 mg的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于帕瑞昔布或嗎啡4 mg，與酮咯酸30 mg相當(dāng)。多劑量給予帕瑞昔布20 mg、1日4次或40 mg、1日2次的鎮(zhèn)痛效果與酮咯酸30 mg、1日4次相當(dāng)。這表明在治療婦科術(shù)后急性疼痛方面，帕瑞昔布是一種有效的鎮(zhèn)痛劑。

Becker等［12］對(duì)414例婦科術(shù)后患者給予多劑量、多日靜脈注射帕瑞昔布，評(píng)價(jià)其鎮(zhèn)痛效果。在隨機(jī)分組后的2～5 d，帕瑞昔布組1日2次給予帕瑞昔布20 mg、iv，安慰劑組1日2次給予安慰劑、iv。患者容許必要時(shí)使用急救藥物。結(jié)果顯示，第2 d和第3 d帕瑞昔布組疼痛強(qiáng)度分?jǐn)?shù)明顯低于安慰劑組(P＜0.001)，更多的帕瑞昔布組患者主訴良好或者非常良好;給予帕瑞昔布患者的疼痛強(qiáng)度和急救藥物用量都低于安慰劑組。同樣陳燕等［13］也證實(shí)了帕瑞昔布鈉用于婦科腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛安全、有效。

4.2 口腔手術(shù)

Daniels等［9］在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑和陽性對(duì)照、平行試驗(yàn)中，對(duì)304例口腔術(shù)后患者分別給予帕瑞昔布(肌內(nèi)注射:20、40 mg，靜脈注射:20、40 mg)、酮咯酸(肌內(nèi)注射 60 mg)和安慰劑進(jìn)行觀察。結(jié)果表明，給予帕瑞昔布、酮咯酸的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于安慰劑。試驗(yàn)中所有陽性對(duì)照鎮(zhèn)痛作用起效平均時(shí)間為12或13 min，明顯比安慰劑短。相等劑量的帕瑞昔布靜脈注射或肌內(nèi)注射產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用是相當(dāng)?shù)?，但是需重新給藥的平均時(shí)間方面，肌內(nèi)注射比靜脈注射長(zhǎng)。靜脈注射或肌內(nèi)注射帕瑞昔布20 mg后需要重新給藥的平均時(shí)間與肌內(nèi)注射酮咯酸60 mg相當(dāng)，但比靜脈注射或肌內(nèi)注射帕瑞昔布40 mg短。安慰劑、酮咯酸、帕瑞昔布靜脈注射和肌內(nèi)注射后，分別有8%、75%、65%和90%的患者綜合評(píng)價(jià)良好或非常好。在口腔術(shù)后無論是肌內(nèi)注射還是靜脈注射，1次單劑量給予帕瑞昔布20或40 mg的鎮(zhèn)痛效果與肌內(nèi)注射60 mg酮咯酸相當(dāng)，都能很好地緩解疼痛。在另一項(xiàng)口腔術(shù)后試驗(yàn)中，Cheer等［8］也證實(shí)了肌內(nèi)注射帕瑞昔布20 mg比給予安慰劑或帕瑞昔布1、2.5或10 mg低劑量的效果更好。給藥12 h后，帕瑞昔布20 mg疼痛緩解值與肌內(nèi)注射酮咯酸30 mg相當(dāng)，12～24 h，帕瑞昔布疼痛緩解值則明顯高于酮咯酸，兩者鎮(zhèn)痛作用起效平均時(shí)間均為14 min，需要重新給藥平均時(shí)間分別為7.7和8 h。

4.3 外科手術(shù)

一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)對(duì)80例患者在普通外科手術(shù)后肌內(nèi)注射帕瑞昔布40 mg和雙氯芬酸鈉75 mg，結(jié)果表明帕瑞昔布組在12 h內(nèi)沒有患者疼痛報(bào)告，雙氯芬酸鈉組在6 h內(nèi)沒有患者疼痛報(bào)告。在12 h內(nèi)，雙氯芬酸鈉組疼痛強(qiáng)度分?jǐn)?shù)為2.33±1.39(中度疼痛)，而帕瑞昔布組為0(沒有疼痛報(bào)告)(P＜0.05)。同時(shí)，帕瑞昔布組所有患者疼痛完全緩解，而雙氯芬酸鈉組沒有患者疼痛完全緩解;帕瑞昔布組鎮(zhèn)痛時(shí)間為(19.48±5.61)h)，明顯長(zhǎng)于雙氯芬酸鈉組(8.32±4.11)h的鎮(zhèn)痛時(shí)間(P ＜0.05)。

4.4 結(jié)腸手術(shù)

一項(xiàng)研究對(duì)60例患者結(jié)腸手術(shù)前后給予帕瑞昔布的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行了觀察，將60例患者分為3組:PS組(術(shù)前靜脈注射帕瑞昔布40 mg)、SP組(術(shù)后靜脈注射帕瑞昔布40 mg)、SS組(0.9%氯化鈉注射液組)。結(jié)果顯示，無論P(yáng)S組還是SP組，患者的嗎啡用量都有所減少，在2個(gè)治療組中嗎啡用量累積減少40%～55%。麻醉消失后的12～24 h嗎啡用量減少最大，與對(duì)照組比較，SP組減少66%(P=0.0003)，PS組減少55%(P=0.0049)。結(jié)果表明，在鎮(zhèn)痛和嗎啡用量減少方面，帕瑞昔布術(shù)后和術(shù)前給予能達(dá)到同樣的效果。

4.5 膽囊切除術(shù)

柯超群等［14］對(duì)60例患者行膽囊切除術(shù)，隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組，觀察組術(shù)前15 min靜脈注射帕瑞昔布40 mg，對(duì)照組靜脈注射0.9%氯化鈉注射液2 mL。術(shù)后4、6、8、12、24 h采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估2組患者疼痛程度，同時(shí)觀察患者術(shù)后呼吸抑制、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分明顯降低(P＜0.01)，且不良反應(yīng)少。苑妍新等［15］在經(jīng)腹膽囊切除術(shù)的研究中，也證實(shí)了帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可以產(chǎn)生較好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

4.6 肺癌根治術(shù)

陳忠華等［16］把40例擇期全身麻醉下行肺癌根治術(shù)的患者隨機(jī)分為2組，Ⅰ組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg;Ⅱ組麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給予0.9%氯化鈉注射液5 mL，2組患者手術(shù)結(jié)束前10 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg后均接PCIA泵給予芬太尼鎮(zhèn)痛。于麻醉前(T0)、手術(shù)開始后2 h(T1)、術(shù)后24 h(T2)、術(shù)后48 h(T3)、術(shù)后120 h(T4)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及自然殺傷(NK)細(xì)胞。結(jié)果顯示，與麻醉前比較，2 組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在 T1、T2、T3時(shí)和 NK 細(xì)胞在T1、T2、T3、T4時(shí)均明顯降低(P ＜ 0.05);與Ⅱ組比較，Ⅰ組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+在 T2、T3時(shí)和 NK 細(xì)胞在 T2、T3、T4時(shí)下降幅度較小，說明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能改善肺癌患者圍術(shù)期的細(xì)胞免疫功能。

4.7 其他

在我國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究中，吳新民等［17］以擇期進(jìn)行骨科或婦科手術(shù)的223例患者作為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)術(shù)后鎮(zhèn)痛中帕瑞昔布鈉對(duì)嗎啡用量的節(jié)儉作用。試驗(yàn)結(jié)果表明，在我國(guó)婦科和骨科手術(shù)后靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg、bid可安全地減少術(shù)后嗎啡用量，提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量。同樣，在Tang等［18］研究中也證實(shí)，使用帕瑞昔布后能使術(shù)后12 h內(nèi)嗎啡用量顯著減少。羅瑩等［19］也系統(tǒng)評(píng)價(jià)帕瑞昔布用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的療效及其安全性，結(jié)果顯示，在下肢或腹部手術(shù)患者中，使用帕瑞昔布可能可以減少術(shù)后12 h內(nèi)嗎啡使用量，可以減少術(shù)后24 h內(nèi)嗎啡使用量，且帕瑞昔布40 mg較20 mg更能減少嗎啡用量，且不良反應(yīng)無增加。

綜上所述，帕瑞昔布是強(qiáng)效特異性COX-2抑制劑伐地昔布的前藥，是首個(gè)可用于外科手術(shù)鎮(zhèn)痛的注射用COX-2抑制劑，臨床上可用于各種外科術(shù)后，具有明確的鎮(zhèn)痛療效，聯(lián)合麻醉性鎮(zhèn)痛藥用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可顯著減少嗎啡用量，且有理想的鎮(zhèn)痛效果，因此更安全、有效。帕瑞昔布還可明顯改善圍術(shù)期鎮(zhèn)痛滿意度，提高圍術(shù)期鎮(zhèn)痛質(zhì)量。與其他NSAID比較，帕瑞昔布的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性良好，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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