江 佳，劉 俊(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽蕪湖 241001)

隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展和人們生活水平的提高，截至2005年底我國≥65歲老年人口達(dá)10055萬人，占全國總?cè)丝诘?.7%，占世界老年人口的1/5，占亞洲老年人口的1/2［1］，我國已經(jīng)步入老齡化社會。老年人特殊的生理特點(diǎn)決定了其用藥的特殊性，加之老年人對藥品敏感性較高，故其容易發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADR)。國外有文獻(xiàn)報(bào)道，老年患者ADR發(fā)生率明顯高于年輕患者，70～79歲者ADR發(fā)生率較20～29歲增加了近7倍。國內(nèi)也有相關(guān)報(bào)道，在所有發(fā)生ADR的人群中，老年患者發(fā)生ADR的構(gòu)成比較高［2，3］，因此，老年人用藥的安全性應(yīng)當(dāng)受到人們的關(guān)注。筆者通過對我院老年患者發(fā)生的ADR進(jìn)行分析，了解其發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，以便引起臨床重視而減少或避免ADR的發(fā)生，保障老年患者用藥安全。

1 資料與方法

采用回顧性調(diào)查的方法，利用全國ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫檢索出我院2011年收集上報(bào)的746例ADR報(bào)告，從中篩選出60歲及以上的患者作為研究對象，共計(jì)333例，構(gòu)成比為44.64%。對其進(jìn)行因果關(guān)系評價(jià):肯定28例，很可能25例，可能280例。利用Excel表格登記患者年齡與性別、ADR名稱、一般情況及主要臨床表現(xiàn)、藥品名稱與給藥方式等，對上述資料進(jìn)行分類匯總、分析。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

男性150例，女性183例，男女比例為1∶1.22;年齡分布為60～87歲，平均年齡為(69.36±6.80)歲，其中60～69歲者171例，70～79歲者130例，80～87歲者32例。

2.2 ADR一般情況

ADR發(fā)生程度較輕以一般反應(yīng)為主有307例(占91.29%)，另外新的ADR有12例(占3.60%)，嚴(yán)重的ADR有14例(占5.11%);ADR預(yù)后良好，好轉(zhuǎn)270例(占81.08%)、治愈61例(占18.32%)、有后遺癥2例(占0.60%)，未出現(xiàn)死亡病例。

2.3 藥品使用情況

藥品的使用以單一用藥為主，有298例，占89.49%;聯(lián)合用藥35例，占10.51%。給藥途徑以靜脈滴注為主，有162例，占總數(shù)48.65%;其次為口服給藥，有161例，占48.35%，見表1(其他包括舌下含服及眼內(nèi)用藥)。

表1 發(fā)生ADR的給藥途徑Tab1 Distribution of route of administration in ADR cases

2.4 引起ADR的藥品種類

引發(fā)ADR的藥品涉及14類166個(gè)品種，心血管系統(tǒng)用藥發(fā)生ADR的例數(shù)最多，為78例，占23.42%;其次為抗感染藥，為74例，占22.22%;消化系統(tǒng)用藥發(fā)生ADR 35例，占10.51%，居第3位，見表2。從具體藥品分布來看，左氧氟沙星(18例，占23.68%)、中長鏈脂肪乳(11例，占14.47%)及尼麥角林(8例，占10.53%)發(fā)生ADR的例數(shù)分別居前3位，見表3。

表2 引起ADR的藥品種類Tab 2 Types of ADR-inducing drugs

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

參考世界衛(wèi)生組織(WHO)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》對ADR進(jìn)行分類，ADR可累及全身多個(gè)臟器，本次分析結(jié)果以消化系統(tǒng)癥狀最多，共85例，占25.53%;其次為皮膚及附件損害，共55例，占16.52%，見表4。

表3 發(fā)生ADR例數(shù)排序前10位的藥品Tab 3 Top 10 drugs ranked by number of ADR cases

表4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs and(or)systems involved in ADR and main clinical manifestation

3 討論

3.1 老年患者發(fā)生ADR的原因

老年患者發(fā)生 ADR的例數(shù)較多，占ADR總例數(shù)的44.64%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似［2］。女性ADR發(fā)生例數(shù)略多于男性，至于性別是否為老年患者ADR誘發(fā)因素有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。老年患者生理機(jī)能處于不斷衰退狀態(tài)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程。老年患者血漿白蛋白含量減少，使得游離型藥物濃度增大，藥物作用增強(qiáng)而引發(fā)ADR;老年患者骨骼肌肉相對減少，可使得在肌肉組織中分布廣泛的藥物(如地高辛)的血藥濃度增加而誘發(fā)ADR;老年患者肝臟的血流量比青年人減少40%～50%［4］，肝臟代謝酶的合成及活性也顯著下降，藥物的代謝減慢，血漿半衰期延長;老年患者腎功能亦隨著年齡增長而逐漸下降，65歲老年人的腎血流量僅為年輕人的40%～50%［5］，直接影響藥物在腎臟的排泄，導(dǎo)致藥物容易在體內(nèi)蓄積而誘發(fā)ADR。老年患者患病較多且病情復(fù)雜，聯(lián)合用藥概率較大，有資料顯示:同時(shí)使用5種以下藥物，ADR發(fā)生率為6%～8%;同時(shí)用藥6～10種時(shí)，ADR發(fā)生率上升為40%;當(dāng)用藥數(shù)達(dá)到15～20種，ADR發(fā)生率將升至70%～80%［6］;老年患者對藥物的敏感性較高，尤其是心腦血管系統(tǒng)用藥在常規(guī)劑量下可表現(xiàn)出較強(qiáng)的藥理作用甚至出現(xiàn)ADR。另外，老年患者用藥依從性較差，常出現(xiàn)漏服藥物、過量服藥及不規(guī)則用藥等，均可誘發(fā)ADR。因此，老年患者用藥應(yīng)結(jié)合患者具體情況，根據(jù)患者的肝腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整，建議60歲以上老年患者用藥劑量為成人劑量的3/4，有些藥物為成人劑量的1/2［7］。

3.2 ADR與給藥途徑的關(guān)系

靜脈滴注是導(dǎo)致ADR發(fā)生的主要給藥途徑，占48.65%。由于靜脈滴注可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)，藥物直接進(jìn)入血液可迅速達(dá)到峰濃度而發(fā)揮藥理作用，對于急癥或重癥患者可起到較好的臨床效果，臨床使用頻率較高。但藥物溶液除了受本身pH值、滲透壓、可溶性微粒、內(nèi)毒素以及滴注速度等因素的影響，還與藥物配制過程、藥物濃度、藥液放置時(shí)間有密切關(guān)系［8］，這些因素均可導(dǎo)致ADR的發(fā)生。靜脈滴注致 ADR的程度一般較其他給藥方式嚴(yán)重，在上報(bào)的14例嚴(yán)重的ADR中，由靜脈滴注導(dǎo)致有12例，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、過敏性休克、呼吸困難及骨髓抑制等，有2例患者在輸液過程中出現(xiàn)過敏性休克而導(dǎo)致器官功能衰竭。因此對于老年患者應(yīng)嚴(yán)格掌握輸液指征，在病情允許的情況下盡量采用非靜脈用藥，遵循“能口服勿注射”的原則。由于口服給藥具有服藥方便、藥物無需特殊處理、患者可自行處理等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛采用，其ADR發(fā)生例數(shù)僅次于靜脈滴注居第2位，但ADR發(fā)生程度一般較輕，主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及皮膚癥狀。

3.3 ADR與藥品的關(guān)系

心血管系統(tǒng)用藥和抗感染藥發(fā)生ADR的構(gòu)成比較高且累及的藥品數(shù)較多，可能與老年患者心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病率高及老年患者免疫功能減退易受外界致病因子侵襲使得相關(guān)藥物使用頻率較高有關(guān)，另外抗感染藥不合理使用如無指征用藥、預(yù)防及聯(lián)合用藥不當(dāng)、用藥劑量過大及療程過長等也是誘發(fā)ADR的重要因素。隨著新型氟喹諾酮類抗菌藥物的不斷出現(xiàn)，藥物的耐藥性問題日益顯著，由氟喹諾酮類導(dǎo)致的ADR也頻繁出現(xiàn)［9］，其代表藥左氧氟沙星通過破壞細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶、干擾細(xì)菌DNA的合成而發(fā)揮抗菌作用，因具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性好等優(yōu)點(diǎn)而用于臨床各種感染性疾病的治療，在我院左氧氟沙星的使用量一直居高不下，其ADR發(fā)生例數(shù)居首位。此外，左氧氟沙星在我院部分老年患者中用法、用量欠妥，如采用 0.6 g、ivd、qd，0.4 g、ivd、bid。老年患者腎臟清除能力減弱，左氧氟沙星1日量1次給予以及大劑量用藥，均可加重腎臟負(fù)擔(dān)，尤其對于已經(jīng)有腎損害的患者，可導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積而誘發(fā)ADR;左氧氟沙星脂溶性較強(qiáng)，易透過血-腦脊液屏障，與γ-氨基丁酸(GABA)受體結(jié)合而誘發(fā)神經(jīng)精神癥狀，尤其對于老年患者其引發(fā)神經(jīng)精神癥狀較為常見;左氧氟沙星結(jié)構(gòu)中含有的氟原子可與光線中紫外線結(jié)合而誘發(fā)光敏性皮炎。另外脂肪乳等營養(yǎng)藥引發(fā)的ADR也應(yīng)引起關(guān)注，其導(dǎo)致的ADR例數(shù)僅次于左氧氟沙星，脂肪乳系由大豆油加入一定量的卵磷脂乳化而成的無菌、無熱源的乳劑型注射劑，其較大的微?？勺鳛橥庠葱援愇锉粰C(jī)體免疫系統(tǒng)識別而產(chǎn)生劇烈的免疫反應(yīng)［10］，可表現(xiàn)為全身癥狀及心血管反應(yīng)，在使用過程中應(yīng)注意控制滴注速度，在最初 10 min為20 滴/min，30 min 后維持為40 ～60 滴/min［11］。

3.4 ADR臨床表現(xiàn)及處理

ADR的癥狀可表現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件損害、全身性損害、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，其中以消化系統(tǒng)反應(yīng)和皮膚及附件損害最多見，分別占25.53%、16.52%，與這2類臨床癥狀易于觀察和判斷有關(guān)。消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)以及肝功能異常，大部分與滴注速度過快有關(guān)，經(jīng)過減慢滴注速度，癥狀可緩解，重癥患者給予甲氧氯普胺10 mg、im或格拉斯瓊50 mL、ivd后好轉(zhuǎn);阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物致胃腸道反應(yīng)較常見，在輸液中加入維生素B6可明顯減少胃腸道不適癥狀;對于肝功能異常的輕癥患者經(jīng)過停藥可自行緩解，如癥狀較重，給予甘草酸制劑等保肝處理后可使肝功能恢復(fù)正常。皮膚及附件損害表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等過敏反應(yīng)，與藥品本身和皮膚敏感性有關(guān)，給予地塞米松10 mg、iv或潑尼松5 mg、po，并給予氯苯那敏等抗組胺藥對癥處理后可使癥狀消失;對于抗腫瘤藥可在用藥前預(yù)防性給予糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥，可使皮膚過敏反應(yīng)明顯減少。

綜上所述，老年患者發(fā)生ADR的原因較為復(fù)雜，除了與老年患者自身生理及病理因素有關(guān)外，還與藥物種類、給藥方式等外界因素有關(guān)。因此臨床在接診老年患者時(shí)，應(yīng)仔細(xì)耐心地詢問患者或其家屬，以盡可能詳細(xì)地了解患者的病史、過敏史、ADR史及用藥情況，結(jié)合必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，全面綜合分析患者病情，作出正確的診斷，制訂出合理的治療和用藥方案，在用藥過程中加強(qiáng)ADR監(jiān)測，以降低老年患者發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)。

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