周 亮(綜述)，張建勇(審校)

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸二科，貴州遵義 563099)

支氣管哮喘(bronchial asthma，簡稱哮喘)是常見的慢性呼吸道疾病，其患病率正呈現(xiàn)出逐年增高的趨勢［1－2］。自上世紀(jì)中葉以來，人們認(rèn)為鼻病毒、呼吸道合胞病毒引起的病毒感染是哮喘急性發(fā)作的的重要誘發(fā)因素，而流感病毒(influenza virus)感染在哮喘的發(fā)病中不如上述兩種病毒常見，故未受到足夠的關(guān)注。近年來，傳染性極強(qiáng)的甲型流感出現(xiàn)了爆發(fā)流行的趨勢，尤其是2009年甲型H1N1流感席卷全球，人們對哮喘發(fā)作與流感病毒感染有了新的認(rèn)識(shí)，其基礎(chǔ)研究也有諸多新的進(jìn)展?，F(xiàn)將二者的關(guān)系、發(fā)病機(jī)制、診療及預(yù)防進(jìn)行綜述。

1 哮喘與流感病毒感染的臨床觀察研究

哮喘是由多種細(xì)胞(包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。多種因素可以誘發(fā)并加重哮喘，如接觸過敏原，呼吸道感染，理化刺激，劇烈運(yùn)動(dòng)等。其中，病毒性呼吸道感染是哮喘急性發(fā)作的常見誘因。有報(bào)道稱，約30% ～80%的哮喘急性發(fā)作病例中，病毒感染發(fā)揮了作用［3］，而流感病毒感染所引起的哮喘急性發(fā)作患者往往需要住院和進(jìn)行特殊治療［4］。流感病毒屬于正粘病毒科，是具有包膜的、含單股負(fù)鏈RNA病毒，根據(jù)內(nèi)部蛋白抗原性的不同可分為A(甲)、B(乙)、C(丙)三型。其中，甲型流感病毒又根據(jù)其表面抗原血凝素(HA)和神經(jīng)氨酰酶(NA)的不同進(jìn)一步分為16種HA亞型和9種NA亞型，它通常感染人類、哺乳動(dòng)物和家禽，具有爆發(fā)、流行的傾向［5］。

哮喘患者對流感病毒易感性增強(qiáng)。在流感感染的兒童中，哮喘患兒的人數(shù)明顯高于既往健康者［6］。一項(xiàng)針對美國2009年甲型流感(H1N1)爆發(fā)期間272名住院治療患者的研究［7］顯示，73%患者至少有一個(gè)合并癥，如哮喘、糖尿病、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，其中哮喘是最多見的合并癥，這與其他歐亞地區(qū)的報(bào)道［8－10］一致。該研究還發(fā)現(xiàn)哮喘是兒童組和成人組流感患者最常見的合并癥，且在兩組中所占合并癥百分比無明顯組間差異(29%VS 27%)，提示哮喘患者對流感病毒易感性的增強(qiáng)，不存在年齡的差異。同時(shí)，與其他的呼吸道病毒相比，流感病毒對哮喘患者的易感性更強(qiáng)。Kloepfer等對95名哮喘患兒和66名非哮喘兒童的觀察結(jié)果顯示，H1N1感染在哮喘組感染率是非哮喘組的兩倍，而該差異在包括人鼻病毒(HRV)在內(nèi)的其他呼吸道病毒感染中表現(xiàn)不明顯［11］。

從哮喘控制的角度看，哮喘可因流感感染而出現(xiàn)首次急性發(fā)作，流感病毒合并其他病原體感染則可能致病情難以控制。通過觀察33名確診H1N1感染的住院患兒發(fā)現(xiàn)，22名(66.7%)出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，其中7名患兒是既往無哮喘病史而本次感染流感后出現(xiàn)首次發(fā)作［12］。有觀點(diǎn)認(rèn)為，流感病毒合并HRV等病原體的混合感染極可能是引起哮喘難以控制的主要原因［11］。

目前研究認(rèn)為流感病毒感染可導(dǎo)致哮喘發(fā)作，但是否影響哮喘患者病情嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸，尚存在爭議。針對我國2889例確診H1N1感染合并肺炎住院患兒的研究顯示，哮喘與H1N1感染所致的肺炎具有顯著相關(guān)性［13］。多項(xiàng)臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，有哮喘病史和哮喘急性發(fā)作是重癥H1N1感染者病情惡化的高危因素［14－15］。哮喘患者發(fā)生流感感染后的恢復(fù)期比既往健康的感染者更長［16］。值得注意的是，有報(bào)道認(rèn)為哮喘患者因流感病毒感染而致死的可能性很?。?7］，甚至認(rèn)為哮喘可能是改善流感感染預(yù)后的一個(gè)重要因素，理由是哮喘患者往往就診和治療更及時(shí)，而規(guī)律服用的糖皮質(zhì)激素又有一定的保護(hù)性作用［18］。還有研究者發(fā)現(xiàn)引起2009年甲流大流行的H1N1流感比季節(jié)性流感更易引起哮喘患者肺不張、肺炎等并發(fā)癥，但呼吸衰竭發(fā)生率和病死率卻無明顯差異［12，19］，說明毒株來源的不同并不能完全影響臨床結(jié)局。

2 哮喘合并流感病毒感染的發(fā)病機(jī)制研究

雖然針對哮喘合并流感病毒感染的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究，但確切機(jī)制尚不清楚。氣道的慢性炎癥是哮喘的本質(zhì)特征。嗜酸性粒細(xì)胞是大多數(shù)哮喘表型中主要的炎癥細(xì)胞，其趨化的重要調(diào)節(jié)因子之一是嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)。Kawaguchi［20］等人利用甲型流感病毒(H3N2)感染正常人氣道上皮細(xì)胞，結(jié)果顯示Eotaxin表達(dá)增高，提示H3N2的感染可能加劇嗜酸性粒細(xì)胞向氣道的募集;此外，一些前炎性細(xì)胞因子如IL－6、IL－8以及細(xì)胞黏附分子1(ICAM－1)等也相繼被發(fā)現(xiàn)可在流感病毒感染后分泌增加［21］。氣道的高反應(yīng)性是支氣管哮喘共同的病理生理特征，現(xiàn)已證實(shí)甲型流感病毒(H3N1)感染后產(chǎn)生的α腫瘤壞死因子(TNF－α)以及活化的先天性淋巴細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素13(IL－13)均可增強(qiáng)氣道高反應(yīng)性［22］。

近年來，固有免疫應(yīng)答在哮喘發(fā)病及流感感染中的生物學(xué)作用日益受到重視，Toll樣受體(Tolllike receptor，TLR)是固有免疫應(yīng)答中重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)型模式識(shí)別受體，哺乳動(dòng)物中至少存在13種TLR(TLR1－13)，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)TLR7、TLR3與哮喘和流感病毒感染均有較密切關(guān)系。TLR7的配體能夠抑制哮喘的氣道重塑［23］，TLR7能有效識(shí)別流感病毒的單鏈RNA(ssRNA)，通過MYD88信號(hào)傳導(dǎo)通路激活NF－κB引起促炎性細(xì)胞因子(如IL－6)的釋放［24］，由此推測，流感病毒感染可能加劇哮喘的氣道重塑。利用甲型流感病毒感染人氣道上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，TLR3能夠調(diào)控在哮喘氣道炎性細(xì)胞募集中發(fā)揮重要作用的CXC類趨化因子(如IL－8)的高表達(dá)，進(jìn)而加劇氣道炎癥，且這一效應(yīng)可能同樣與NF－κB激活有關(guān)［25］。然而，目前普遍認(rèn)為TLR3僅能識(shí)別雙鏈RNA(dsRNA)，并不能如TLR7一樣識(shí)別流感病毒復(fù)制過程中生成的單鏈RNA，提示TLR3在流感病毒感染后對趨化因子的表達(dá)調(diào)控存在其他激活通路。視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I(RIG－I)是固有免疫應(yīng)答中另一重要模式識(shí)別受體，流感病毒產(chǎn)生的非結(jié)構(gòu)蛋白NS1能有效抑制RIG－I所誘導(dǎo)的干擾素調(diào)控因子的生成，使得哮喘患者本身無法發(fā)揮抗病毒效應(yīng)［25］。樹突狀細(xì)胞在固有免疫中發(fā)揮重要作用，流感病毒尤其是H5N1感染的樹突狀細(xì)胞可產(chǎn)生IL－1β、IL－6及IL－10，進(jìn)而激活Th17細(xì)胞，活化后的Th17細(xì)胞可釋放大量的IL－17和IL－22，前者可加劇氣道炎癥和重塑，而后者的表達(dá)水平在哮喘患兒血清中明顯升高，可能參與了哮喘的發(fā)生發(fā)展過程。另外，活化的Th17細(xì)胞可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞性炎癥，協(xié)同Th2型細(xì)胞增強(qiáng)氣道高反應(yīng)性［16］。哮喘患者病情的加重及對鼻病毒感染的易感性增高可能與其本身的固有免疫應(yīng)答受損有關(guān)，主要表現(xiàn)為Ⅲ型干擾素(IFN－λ)水平的下降和大量炎性細(xì)胞因子的釋放［26］。哮喘患者發(fā)生流感病毒的易感性升高及病毒復(fù)制增強(qiáng)是否存在相似的機(jī)制，目前尚不清楚。

需要注意的是，流感病毒感染與哮喘疾病狀態(tài)相互影響可能對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性作用。一方面，流感病毒感染可能減輕哮喘氣道炎癥。Th1/Th2型免疫應(yīng)答失衡是介導(dǎo)哮喘氣道變態(tài)反應(yīng)的重要機(jī)制，Th2型的優(yōu)勢應(yīng)答是哮喘氣道慢性炎癥形成的基礎(chǔ)［27］。通常認(rèn)為，呼吸道病毒感染主要誘導(dǎo)Th1型反應(yīng)，以釋放大量的干擾素(IFN)為特征?，F(xiàn)有研究表明，流感病毒感染可引起IFN－γ和IFN － β 的大量釋放［28－29］，提示流感病毒的感染可能通過增強(qiáng)Th1反應(yīng)進(jìn)而抑制Th2型細(xì)胞向氣道的高效募集，從而減輕Th1/Th2型免疫應(yīng)答失衡;H3N2感染可以降低STAT1α磷酸化而抑制其表達(dá)活性，進(jìn)而導(dǎo)致JAK－STAT這一被認(rèn)為在加重哮喘炎癥中發(fā)揮重要作用的經(jīng)典細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的失活［30］。另一方面，機(jī)體的哮喘疾病狀態(tài)可能對流感病毒感染產(chǎn)生免疫力。利用流感病毒感染小鼠發(fā)現(xiàn)，哮喘組自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的細(xì)胞毒作用明顯強(qiáng)于對照組，提示哮喘誘導(dǎo)激活的NK細(xì)胞能夠更迅速清除受感染的細(xì)胞而利于病毒清除［31］;IL－32是新近發(fā)現(xiàn)的編碼炎癥細(xì)胞因子的高表達(dá)細(xì)胞基因，在哮喘患者血清中的表達(dá)水平明顯高于健康人群［32］，它已被證明可以通過后天修飾抑制流感病毒復(fù)制［33］。

3 診療與預(yù)防

哮喘合并流感病毒感染的診斷除哮喘常規(guī)診斷程序，包括癥狀(發(fā)熱、喘息、咳嗽等)、體征、肺功能檢查(肺功能可迅速下降)等，尚需行流感病毒的抗體檢測、分離培養(yǎng)及利用逆轉(zhuǎn)錄－聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT－PCR)檢測病毒核酸。治療上，首先應(yīng)積極控制哮喘發(fā)作。盡管糖皮質(zhì)激素的免疫抑制功能可能導(dǎo)致流感病毒感染的加劇，也有文獻(xiàn)已經(jīng)報(bào)道流感病毒感染可抑制糖皮質(zhì)激素受體活化［34］，從而影響糖皮質(zhì)激素的療效，但因其可抑制肺組織局部的炎性損傷，減輕全身的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，防止肺纖維化［35］，且目前已被公認(rèn)為控制哮喘發(fā)作最有效的藥物，故糖皮質(zhì)激素仍然應(yīng)當(dāng)應(yīng)用于哮喘合并流感病毒感染的治療中，但其應(yīng)用的劑量有待進(jìn)一步摸索，且需監(jiān)測其不良反應(yīng)。此外，抗病毒亦是哮喘合并流感病毒感染治療中的重要方面。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘急性發(fā)作合并H1N1感染的患者，在常規(guī)治療方案上加用神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋，有利于防止病情惡化和縮短住院時(shí)間［14，36］。白三烯受體拮抗劑除了能緩解流感病毒感染誘發(fā)的哮喘相關(guān)癥狀，還能降低糖皮質(zhì)激素用量［37］。此外，應(yīng)積極防治并發(fā)癥，常見的并發(fā)癥有肺炎、肺不張、呼吸衰竭，而并發(fā)病毒性心肌炎及自發(fā)性氣胸已見諸報(bào)道［38－39］，均需警惕。對于合并肺炎者特別強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用抗病毒制劑和規(guī)律地接受糖皮質(zhì)激素治療［40］。

接種流感疫苗被認(rèn)為能夠有效預(yù)防和減少流感病毒的感染，但接種后的總體效應(yīng)不一［41－43］。美國國立哮喘教育和預(yù)防項(xiàng)目(NAEPP)哮喘診斷和管理指南(2007年版)認(rèn)為，哮喘是流感感染引起并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，明確建議哮喘患者接種流感疫苗［44］。報(bào)道顯示，接種2009年H1N1單價(jià)疫苗哮喘患者比健康人群具有更高效應(yīng)性(73%vs35%)［42］，但接種疫苗不能夠減少哮喘患者急性發(fā)作的頻率及住院率［44－45］。目前常用的流感疫苗包括三價(jià)滅活疫苗(TIV)和減毒活疫苗(LAIV)。對于二者的安全性，文獻(xiàn)報(bào)道不一。接種TIV被認(rèn)為在6個(gè)月以上的兒童及成人哮喘患者中是安全的［44］，但導(dǎo)致患者住院的風(fēng)險(xiǎn)卻增加了［45］。接種LAIV后，因鼻腔溫度較低，病毒可能繼續(xù)復(fù)制而導(dǎo)致感染，進(jìn)而誘發(fā)和加重喘息，故有研究者建議5歲以下有反復(fù)喘息史的兒童以及哮喘患者應(yīng)避免接種 LAIV［46］。但 Ambrose 等［47］研究證實(shí)了2～5歲輕中度哮喘患兒應(yīng)用LAIV的有效性和安全性。提示疫苗的選擇應(yīng)視病情的輕重而定。

4 展望

大多數(shù)臨床觀察和基礎(chǔ)研究表明流感病毒感染可誘發(fā)和加重哮喘，但亦有部分研究提示二者的同時(shí)存在可能對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性作用。具體的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來，流感日益呈現(xiàn)出爆發(fā)、流行的趨勢，我們應(yīng)該重視哮喘合并流感病毒感染的基礎(chǔ)研究，尤其需要探討Th1/Th2平衡、Th17細(xì)胞、固有免疫應(yīng)答在哮喘患者對流感病毒易感性、哮喘氣道炎癥中的影響。在流感季節(jié)，應(yīng)該重視哮喘合并流感病毒感染的診治，及早地明確診斷和抗病毒治療。加強(qiáng)哮喘的控制，對患有哮喘的高危人群(如兒童、孕婦)接種流感疫苗［43，48］，但需進(jìn)一步評價(jià)疫苗在哮喘患者中應(yīng)用的總體安全性。

［1］Akinbami L J，Moorman J E，Bailey C，et al.Trends in asthma prevalence，health care use，and mortality in the United States，2001 － 2010［J］.NCHS Data Brief，2012，(94):1－8.

［2］Fukutomi Y，Taniguchi M，Watanabe J，et al.Time trend in the prevalence of adult asthma in Japan:findings from population－ based surveys in Fujieda City in 1985，1999，and 2006［J］.Allergol Int，2011，60(4):443 －448.

［3］Tan W C.Viruses in asthma exacerbations［J］.Curr Opin Pulm Med，2005，11(1):21－26.

［4］Glezen W P.Asthma，influenza，and vaccination［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，118(6):1199 －1206，quiz 1207－1208.

［5］Konig R，Stertz S，Zhou Y，et al.Human host factors required for influenza virus replication［J］.Nature，2010，463(7282):813－817.

［6］Miller E K，Griffin M R，Edwards K.M，et al.Influenza burden for children with asthma［J］.Pediatrics，2008，121(1):1－8.

［7］Jain S，Kamimoto L，Bramley A M，et al.Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States，A-pril－June 2009［J］.N Engl J Med，2009，361(20):1935－1944.

［8］Crisinel P A，Barazzone C，Kaiser L，et al.Comparison of clinical presentation of respiratory tract infections in H1N1/09－positive and H1N1/09－negative patients［J］.Eur J Pediatr，2012，171(1):159 －166.

［9］Wieching A，Benser J，Kohlhauser－ Vollmuth C，et al.Clinical characteristics of pediatric hospitalizations associ-ated with 2009 pandemic influenza a(H1N1)in Northern Bavaria，Germany［J］.BMC Res Notes，2012，5(1):304.

［10］Udompornwattana S，Srajai K，Suwan P，et al.The clinical features，risk of prolonged hospitalization and household infections of hospitalized children for pandemic 2009 influenza A(H1N1)virus infection in Thailand［J］.J Med Assoc Thai，2012，95(3):403 －411.

［11］Kloepfer K M，Olenec J P，Lee W M，et al.Increased H1N1 Infection Rate in Children with Asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，2012，185(12):1275－1279.

［12］Hasegawa S，Hirano R，Hashimoto K，et al.Characteristics of atopic children with pandemic H1N1 influenza viral infection:pandemic H1N1 influenza reveals ＇occult＇asthma of childhood［J］.Pediatr Allergy Immunol，2011，22(1):119－123.

［13］Xu C L，Yuan F，Chen M，et al.Risk factors for influenza A(H1N1)－associated pneumonia on hospitalized people less than 18 years old in China，2009 － 2010］［J］.Chinese Journal of Epidemiology，2012，33(4):404 －408.

［14］Okada T，Morozumi M，Matsubara K，et al.Characteristic findings of pediatric inpatients with pandemic(H1N1)2009 virus infection among severe and nonsevere illnesses［J］.J Infect Chemother，2011，17(2):238 －245.

［15］Torres S F，Iolster T，Schnitzler E J，et al.High mortality in patients with influenza A pH1N1 2009 admitted to a pediatric intensive care unit:a predictive model of mortality［J］.Pediatr Crit Care Med，2012，13(2):78 －83.

［16］Hsu A C，See H V，Wark P A.Innate immunity to influenza in chronic airways diseases［J］.Respirology，2012，17(8):1166－1175.

［17］Louie J K，Acosta M，Samuel M C，et al.A novel risk factor for a novel virus:obesity and 2009 pandemic influenza A(H1N1)［J］.Clin Infect Dis，2011，52(3):301－312.

［18］Myles P R，Semple M G.，Lim W S，et al.Predictors of clinical outcome in a national hospitalised cohort across both waves of the influenza A/H1N1 pandemic 2009－2010 in the UK［J］.Thorax，2012，67(8):709－717.

［19］Dawood F S，Kamimoto L，D＇Mello TA，et al.Children with asthma hospitalized with seasonal or pandemic influenza，2003 －2009［J］.Pediatrics，2011，128(1):27－32.

［20］Kawaguchi M，Kokubu F，Kuga H，et al.Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after influenza virus A infection［J］.Int Arch Allergy Immunol，2000，122(suppl1):44－49.

［21］Yamaya M.Virus infection－induced bronchial asthma exacerbation［J］.Pulm Med，2012，2012:834826.

［22］Nie Z，Scott G D，Weis P D，et al.Role of TNF － alpha in virus－induced airway hyperresponsiveness and neuronal M(2)muscarinic receptor dysfunction［J］.Br J Pharmacol，2011，164(2):444 －452.

［23］Camateros P，Tamaoka M，Hassan M，et al.Chronic asthma－induced airway remodeling is prevented by tolllike receptor－7/8 ligand S28463［J］.Am J Respir Crit Care Med，2007，175(12):1241－1249.

［24］Ichinohe T.Respective roles of TLR，RIG －I and NLRP3 in influenza virus infection and immunity:impact on vaccine design［J］.Expert Rev Vaccines，2010，9(11):1315－1324.

［25］Bordon Y.Asthma and allergy:influenza virus and an innate form of asthma［J］.Nat Rev Immunol，2011，11(7):443.

［26］Contoli M，Message S D，Laza － Stanca V，et al.Role of deficient type III interferon－lambda production in asthma exacerbations［J］.Nat Med，2006，12(9):1023 －1026.

［27］Hamid Q，Tulic M.Immunobiology of asthma［J］.Annu Rev Physiol，2009，71:489 －507.

［28］Wohlleben G，Muller J，Tatsch U，et al.Influenza A virus infection inhibits the efficient recruitment of Th2 cells into the airways and the development of airway eosinophilia［J］.J Immunol，2003，170(9):4601 －4611.

［29］Hsu A C，Parsons K，Barr I，et al.Critical role of constitutive type I interferon response in bronchial epithelial cell to influenza infection［J］.PLoS One，2012，7(3):32947.

［30］Uetani K，Hiroi M，Meguro T，et al.Influenza A virus abrogates IFN－gamma response in respiratory epithelial cells by disruption of the Jak/Stat pathway［J］.Eur J Immunol，2008，38(6):1559 －1573.

［31］Ishikawa H，Sasaki H，F(xiàn)ukui T，et al.Mice with asthma are more resistant to influenza virus infection and NK cells activated by the induction of asthma have potentially protective effects［J］.J Clin Immunol，2012，32(2):256－267.

［32］Meyer N，Christoph J，Makrinioti H，et al.Inhibition of angiogenesis by IL －32:Possible role in asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2012，129(4):964－973 .

［33］Li W，Sun W，Liu L，et al.IL －32:a host proinflammatory factor against influenza viral replication is upregulated by aberrant epigenetic modifications during influenza A virus infection［J］.J Immunol，2010，185(9):5056－5065.

［34］Ge X，Rameix － Welti M A，Gault E，et al.Influenza virus infection induces the nuclear relocalization of the Hsp90 co－chaperone p23 and inhibits the glucocorticoid receptor response［J］.PLoS One，2011，6(8):23368.

［35］中華人民共和國衛(wèi)生部.人禽流感診療方案(2005版修訂版)［S］.北京:2005.

［36］Sposato B，Croci L，Canneti E，et al.Influenza A H1N1 and severe asthma exacerbation［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2010，14(5):487 －490.

［37］Matsuse H，F(xiàn)ukahori S，Tsuchida T，et al.Effects of a short course of pranlukast combined with systemic corticosteroid on acute asthma exacerbation induced by upper respiratory tract infection［J］.J Asthma，2012，49(6):637－641.

［38］Asai N，Ohkuni Y，Komatsu A，et al.A case of asthmacomplicated influenza myocarditis［J］.J Infect Chemother，2011，17(3):429 －432.

［39］Bedolla－Barajas M，Hernandez－Colin DD，Miramontes－ Luna E，et al.Spontaneus pneumomediastinum associated with exacerbation of asthma during the epidemic of influenza A H1N1:Inform of four cases［J］.Rev Alerg Mex，2011，58(3):142－146.

［40］Kudo K，Takasaki J，Manabe T，et al.Systemic corticosteroids and early administration of antiviral agents for pneumonia with acute wheezing due to influenza A(H1N1)pdm09 in Japan［J］.PLoS One，2012，7(2):32280.

［41］Monto A S，Ohmit S E，Petrie J G，et al.Comparative efficacy of inactivated and live attenuated influenza vaccines［J］.N Engl J Med，2009，361(13):1260－1267.

［42］Long C B，Ramos I，Rastogi D，et al.Humoral and cellmediated immune responses to monovalent 2009 influenza A/H1N1 and seasonal trivalent influenza vaccines in high － risk children［J］.J Pediatr，2012，160(1):74－81.

［43］Wu J，Xu F，Lu L，et al.Safety and effectiveness of a 2009 H1N1 vaccine in Beijing［J］.N Engl J Med，2010，363(25):2416－2423.

［44］National Asthma Education and Prevention Program.Expert Panel Report 3(EPR－3):Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma－Summary Report 2007［J］.J Allergy Clin Immunol，2007，120(Suppl):94－138.

［45］Joshi A Y，Iyer V N，Hartz M F，et al.Effectiveness of trivalent inactivated influenza vaccine in influenza－related hospitalization in children:a case－control study［J］.Allergy Asthma Proc，2012，33(2):23－27.

［46］Kelso J M.Safety of influenza vaccines［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2012，12(4):383 －388.

［47］Ambrose C S，Dubovsky F，Yi T，et al.The safety and efficacy of live attenuated influenza vaccine in young children with asthma or prior wheezing［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2012，31(10):2549 －2557.

［48］Pasternak B，Svanstrom H，Molgaard － Nielsen D，et al.Risk of adverse fetal outcomes following administration of a pandemic influenza A(H1N1)vaccine during pregnancy［J］.JAMA，2012，308(2):165 －174.