侯 麗(綜述)，蘇 毅(審校)

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院感染科，貴州遵義 563099)

目前，根據(jù)細胞所產(chǎn)生細胞因子及功能的不同，輔助性CD4+T細胞可分為 Thl、Th2、Thl7和調節(jié)性T細胞(Treg)四個亞群。在以往的研究中發(fā)現(xiàn)Th1細胞大多參與機體細胞免疫反應的發(fā)生，主要通過分泌腫瘤壞死因子α(TNF－α)、γ干擾素(IFN－γ)、白介素(IL)－2等細胞因子發(fā)揮生物效應;而Th2型細胞則主要通過分泌IL－4、IL－10、IL－13等多種細胞因子，促進機體體液免疫反應的發(fā)生;Treg細胞通過抑制過度的免疫反應，對自身免疫發(fā)揮保護作用，并參與機體的免疫平衡;而Th17細胞是最新研究發(fā)現(xiàn)的一種不同于以上三種效應T細胞的CD4+T細胞亞群，其能夠通過產(chǎn)生一系列細胞因子，如 IL－17A、IL－17F、IL－21、IL－22、IL－6、腫瘤壞死因子(TNF)α 等，發(fā)揮重要的免疫調節(jié)作用。根據(jù)最新相關文獻報道發(fā)現(xiàn):Th17細胞可能參與了自身免疫性肝病、急性肝損傷、慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、肝癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展，但具體作用機制仍不清楚，現(xiàn)將近幾年國內(nèi)外有關Th17細胞及其在肝臟疾病中的作用作一綜述。

1 Th17細胞的分化與調節(jié)

目前關于Th17細胞的具體分化機制仍不明確，在小鼠動物模型中發(fā)現(xiàn)，轉化生長因子β(TGF－β)及炎癥因子IL－6聯(lián)合作用，可促使初始T細胞表達轉錄因子孤兒核受體(ROR)γt的量增加，并有利于 Th17 細胞分化［1－2］;而關于人 Th17細胞的誘導與分化目前仍不是很清楚，僅有相關報道:IL－6可在體外聯(lián)合TGF－β誘導Th17細胞的分化［3］，其機制可能是TGF－β和IL－6聯(lián)合作用后進一步促進轉錄因子RORγt的表達和STA－T3通路的激活，從而促進Thl7細胞的分化。

近幾年關于Thl7細胞的分化與調節(jié)，Volpe等［4］認為 TGF－ β、IL－23、IL－1β 和 IL－6對于Th17都具有極化作用，但卻誘導Th17表達不同細胞因子。大多數(shù)認為IL－6和TGF－β促進Thl7細胞分化與增殖，而IL－23則主要在維持Th17功能方面起重要作用。此外，IL－21通過自反饋調節(jié)作用促進Thl7細胞的分化和增殖;而IL－25、IL－27，IL－35等細胞因子則對Thl7細胞的形成起到抑制作用，但其作用機制尚不清楚。另外，體外有研究表明在TGF－β的濃度相對較低時，促進Th17細胞的分化;而濃度較高時則抑制Th17細胞的分化，而促進Treg的分化［5］。

IL－23屬于IL－12家族，主要是由固有免疫細胞及其他抗原提呈細胞分泌，研究發(fā)現(xiàn)其不能誘導Th17細胞的分化，僅在Th17細胞的增殖與功能的維持方面起一定作用［6］。也有研究表明IL－23與IL－1β、IL－6等細胞因子均參與了Th17細胞的誘導［7］，但確切機制仍有待明確。

另外，有研究表明Treg細胞可以通過多種機制對Thl7細胞的分化進行調節(jié)。一方面，F(xiàn)oxp3可以通過與RORγt結合而抑制基因的轉錄，從而達到抑制Thl7細胞的分化與增殖的目的［8］;另一方面，F(xiàn)oxp3也可以通過下調 IL－23和IL－17等細胞因子的表達而抑制Thl7細胞的分化［9］。

2 Th17細胞分泌的主要細胞因子及作用

Th17細胞分泌的細胞因子主要有IL－17F、IL－17A、IL－22及 IL－21，其中 IL－17A 被認為是Th17細胞分泌的最具特征性的細胞因子［10］。早期研究認為IL－17主要是由被激活的CD4+T細胞是產(chǎn)生的，但最新研究發(fā)現(xiàn) γδT細胞、NKT細胞、CD8+T細胞等均可產(chǎn)生IL－17。IL－17作為重要的炎癥介質，主要通過刺激靶細胞釋放前炎癥細胞因子，進而誘導中性粒細胞的活化與聚集，促進炎癥反應、自身免疫性疾病等的發(fā)生和發(fā)展，并誘導相關炎癥因子的基因表達，促進局部炎癥的進展和擴大，同時亦能促進T淋巴細胞的活化與增殖［11］。另有相關報道:IL－17在固有免疫應答和適應性免疫應答中均發(fā)揮作用，并將兩者有機的聯(lián)系在一起［12］。

IL－22是IL－10家族的重要成員，在免疫應答反應中，既能發(fā)揮與IL－10相似的促進炎癥的生物效應，同時又能發(fā)揮獨特的的抗炎作用。IL－22能通過促進固有免疫反應的發(fā)生，以及與IL－17協(xié)同作用，增強炎癥反應和組織的損傷;但在對小鼠急性肝損傷模型的研究中發(fā)現(xiàn)，IL－22對肝細胞的炎癥損傷起保護作用，其根本機制可能是IL－22能夠誘導組織修復，以減弱組織損傷和過度炎癥反應［13］。

此外，IL－21作為Thl7細胞分泌的另外一種重要的細胞因子，作為自分泌生長因子行使功能，它不僅可以由Thl7細胞分泌，而且CD8+T細胞、B細胞等其它免疫細胞亦可產(chǎn)生，并參與多種生物效應的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)IL－21在IL－6存在的同時可被高效的誘導，并促進Thl7細胞的分化［14］。

3 Th17細胞與肝臟疾病

3.1 Th17細胞與肝炎

3.1.1 Th17細胞與病毒性肝炎 乙型肝炎現(xiàn)已日益成為威脅人類健康的全球性問題。Ge和Zhang等［15－16］研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者外周血和肝組織中的Th17細胞明顯增加，并與血清中谷丙轉氨酶(ALT)水平呈正相關。Szabo等［17］的研究表明在慢性乙型肝炎病毒感染過程中，Th17可能是通過分泌大量的IL－17，從而誘導髓樣樹突狀細胞(Myeloid dendritic cells，mDCs)和單核細胞釋放眾多的炎癥細胞因子而導致肝臟炎癥的慢性化。秦來英等［18］也發(fā)現(xiàn)乙肝病毒相關性慢性肝臟疾病患者肝組織內(nèi)IL－17的表達較正常對照組明顯升高。

Lemmers等［19］研究發(fā)現(xiàn)慢性丙型肝炎患者與正常人相比，外周血中含有較高水平的Th17細胞，并且引起肝臟組織的持續(xù)性損傷而向慢性化發(fā)展。另外，楊江華等［20］在研究聚乙二醇α干擾素對慢性患者的治療中發(fā)現(xiàn)，治療前丙肝患者外周血中IL－17表達水平遠高于正常對照者，而經(jīng)聚乙二醇α干擾素治療后，IL－17表達水平較治療前顯著降低，這可能與聚乙二醇α干擾素顯著抑制IL－17的表達有關。雖然目前對Th17細胞與病毒性肝炎的研究僅處于初步探索階段，但是相信隨著不斷的深入研究，病毒性肝炎的免疫損傷機制將有可能被闡明。

3.1.2 Th17細胞與自身免疫性肝炎目前關于自身免疫性肝炎的免疫學發(fā)病機制仍不清楚，但已有報道在其急性期外周血血清中發(fā)現(xiàn)有較高水平的IL－17［21］;亦有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎的發(fā)生可能與Treg細胞免疫調節(jié)功能丟失有關，并且有特異性T細胞參與的自身免疫性應答的發(fā)生［22］，但其具體機制尚待闡明。

3.2 Th17細胞與肝硬化

3.2.1 Th17細胞與原發(fā)性膽汁性肝硬化 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)屬于自身免疫性疾病的一種，其發(fā)病機制十分復雜。最近相關研究發(fā)現(xiàn)，在PBC患者及小鼠動物模型的肝臟組織中均發(fā)現(xiàn)有較高水平的Th17/IL－17的表達，但具體機制仍不清楚［23］，Rung 等［24］研究發(fā)現(xiàn)PBC患者外周血Thl7細胞與Treg細胞的比例失衡可能是導致PBC的發(fā)生的重要因素;另外，Harada等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在PBC患者肝臟組織損傷的嚴重區(qū)域有大量Th17細胞的聚集。以上研究結果均提示Th17細胞可能參與到PBC疾病的的發(fā)生和發(fā)展。

3.2.2 Th17細胞與乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是乙肝相關肝病發(fā)展過程中的重要階段，目前有研究表明，肝組織內(nèi)Th17細胞大多集中于肝臟纖維化較嚴重的區(qū)域，且其細胞數(shù)量與反應肝纖維化嚴重程度的相關血清學指標呈正相關，提示Th17細胞可能在肝纖維化的形成中發(fā)揮重要作用［26］。Sun等［27］研究表明乙肝肝硬化患者肝內(nèi)增加的Th17細胞可通過促進星狀細胞的活性將會導致疾病朝著更為嚴重的方向發(fā)展。汪美華等［28］研究發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化患者血清中IL－4、IL－6、IFN－γ與IL－17A的相關性不強;定期檢測IL－6、IL－17A水平可作為判斷乙肝肝硬化的嚴重程度的預測指標。而章鵬等［29］發(fā)現(xiàn)乙型肝炎后肝硬化組織炎癥的嚴重程度與肝臟組織內(nèi)和血清中Th17細胞及IL－17水平呈正相關，提示Th17細胞及其細胞因子可能參與了乙肝肝硬化的免疫學損傷，但其機制仍待研究明確。

3.3 Th17細胞與酒精性肝病 酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是歐美等發(fā)達國家導致肝硬化形成的最常見的病因，以大量炎癥細胞浸潤肝竇及竇周間隙為特征，但其具體免疫學機制目前不明［30］。Lemmers 等［19］研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝病患者肝組織和外周血中的IL－17水平遠高于健康對照組，并且Th17細胞的百分比增加。此外，他們在研究中還發(fā)現(xiàn)IL－17主要通過作用于肝星狀核細胞(HSCs)上的IL－17R促使其產(chǎn)生IL－8和生長調節(jié)因子－α(GRO－α)，通過誘導中性粒細胞的募集對肝臟造成損害;他們進而推測IL－17通路的激活可能促進了ALD的發(fā)生，以上研究表明Th17細胞及其相關因子在ALD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

3.4 Th17細胞與肝癌 肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，以往有學者認為，IL－17可以通過上調趨化因子 CXCL1、CX － CL5、CXCL6、CXCL8 等的表達，促進腫瘤血管的形成。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL－17可誘導IL－6產(chǎn)生，IL－6激活癌基因信號轉導和轉錄激活因子STAT3，上調促進腫瘤存活及血管形成的基因［31］。Kuang 等［32］進一步研究表明 Th17 細胞分泌的IL－17誘導肝癌患者體內(nèi)單核細胞和巨噬細胞的聚集，并且通過抑制肝臟中單核細胞和巨噬細胞引起的炎癥反應，可明顯降低腫瘤中Th17細胞的浸潤和腫瘤的生長。Hou等［33］人的研究表明，Th17細胞具有抗凋亡的作用，并有利于腫瘤細胞的生長，但是Th17細胞在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的作用仍不明確，有待進一步研究。

3.5 Th17細胞與肝臟移植 目前肝移植已成為治療終末期肝病的最理想選擇，但術后免疫排斥反應的發(fā)生是造成術后早期移植肝損傷及失活的主要原因。最初在小鼠動物排斥反應模型的研究中發(fā)現(xiàn)，IL－17水平在腎移植和肺移植后的急性免疫排斥反應中均有增高;最近研究發(fā)現(xiàn)在人類肝移植后發(fā)生急性免疫排斥反應的患者外周血中IL－17有較高水平的表達;同時對肝移植術后應用免疫抑制劑的患者(無排斥反應發(fā)生)與健康人比較發(fā)現(xiàn)，其血清中IL－17的水平差異無統(tǒng)計學意義［34］。由此推斷Th17細胞很可能參與并且促進了肝移植術后的急性免疫排斥反應的發(fā)生，并為臨床肝移植術后免疫抑制劑的使用提供新的理論依據(jù)。

4 展望

Th17細胞作為一群新發(fā)現(xiàn)的CD4+效應T細胞，不僅彌補了Th1/Th2細胞軸介導免疫效應的不足;而且完善了Th1/Th2免疫調節(jié)理論。Th17細胞不但可以通過其分泌的細胞因子，參與各種炎癥反應的發(fā)生;同時也可以與其他免疫細胞亞群之間相互作用，發(fā)揮負性免疫調節(jié)作用，將固有免疫與獲得性免疫有機地聯(lián)系起來。目前對Th17細胞與肝臟疾病的研究已經(jīng)取得了一些進展，但是，Th17細胞在肝臟疾病中確切的免疫學機制及作用尚待進一步明確。相信隨著人們對Th17細胞更進一步的研究和對肝臟疾病更深層次的了解，必然會對肝臟疾病的臨床診治提供新的思路和方法。

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