張石革(北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035)

抑郁癥是一種十分常見的精神障礙，嚴重危害人類的健康?？挂钟羲幍难兄剖加谏鲜兰o50年代初，首個抗抑郁藥異丙肼屬于單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，但由于引起肝損害等嚴重不良反應而漸淘汰。然而，MAOI的作用機制和對抑郁癥的病理解釋，尤其是對單胺類假說的發(fā)展起到重要的作用，1989年，在此理論基礎上研制了可逆性、選擇性的新型單胺氧化酶抑制劑(RIMA)，代表藥有嗎氯貝胺。1957年，丙咪嗪及其相似物如氯米帕明等的出現(xiàn)取代了MAOI，統(tǒng)稱三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)，代表藥有丙咪嗪、氯米帕明、多塞平、地昔帕明等，但有20%～40%的患者會因不良反應的影響而給藥劑量遞增，以致給藥量不足，抗抑郁的療效不佳;此后四環(huán)類抗抑郁藥(TCA)馬普替林問世，其具有雙向療效和良好的耐受性，對激越型和遲滯型抑郁癥都有效。MAOI和TCA作為抗抑郁治療的主流藥物在臨床上應用持續(xù)近30年。1988年，美國推出第1個選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)氟西汀，使抑郁癥的治療有了突破性進展，成為抗抑郁治療的里程碑。此后，帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭陸續(xù)上市，而后西酞普蘭左旋對映體又出現(xiàn)，被稱為第2 代 SSRI。

20世紀末，抗抑郁藥研發(fā)進入迅猛的飛躍時期，5－羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)文拉法辛，去甲腎上腺素能與特異性5－羥色胺能抗抑郁藥(noredrenergic and specific serotonin antidepressant，NSSA)米氮平、度洛西汀，5－羥色胺受體阻斷劑/再攝取抑制劑(serotonin antagonist/reuptake inhibitor，SARI)曲唑酮，選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(noredrenalin reuptake inhibitor，NRI)瑞波西汀等一系列新型抗抑郁藥相繼上市，并廣泛應用于臨床，為抑郁癥的藥物治療帶來更多的選擇。但近年來，又有一類作用機制獨特、新穎的褪黑素受體激動劑(melatonin receptor agonist，MRA)問世，迂回于單胺類假說之外，成為抗抑郁藥研究領域中的重大突破。

1 褪黑素受體激動劑的研究進展

1.1 褪黑素

褪黑素(melatonin，MT)又稱黑色緊張素，是主要由人腦松果體分泌的一種吲哚類激素，在人體分布廣泛，具有廣泛的生理活性，尤其具有多種重要的功能，對維持機體正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能具有十分重要的作用，如血漿中MT含量下降會導致抑郁。國外研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素雙回收抑制劑去甲丙咪嗪誘發(fā)松果體5－羥色胺N－乙酰基轉移酶(AA－NAT，合成MT的重要限速酶)而能增加MT的分泌，而服用抗抑郁藥治療在一定程度上對血漿中MT能起到上調(diào)作用，如應用SSRI治療抑郁癥，4周后可見MT濃度顯著增加。藥理研究認為，抗抑郁藥的作用機制不能簡單地解釋為對單胺遞質(zhì)的抑制重吸收，其間可能涉及遞質(zhì)、內(nèi)分泌的功能調(diào)節(jié)平衡。國外學者于1985年發(fā)表假說，認為抗抑郁藥的作用共同點是可能對5－羥色胺與MT之間的平衡完整性的維持起著重要作用，通過這種平衡而達到治療效果，由此揭示抗抑郁與MT可能有關。臨床試驗還發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者MT水平異常，但其高低不能區(qū)分抑郁癥的嚴重程度。褪黑素呈晝夜和季節(jié)性的節(jié)律改變。臨床和流行病學研究中均已證實，生物節(jié)律改變和睡眠障礙可以作為精神疾病的預測因子，長期睡眠中斷和慢性失眠可致抑郁癥。而MT作為一種節(jié)律信號，能矯正人體生物鐘，治療睡眠節(jié)律障礙，其改善睡眠的作用已在臨床上得到證實，包括睡眠位相滯后障礙、時差反常、倒班作業(yè)引起的睡眠障礙、盲人及腦損傷者的睡眠障礙，使服用者進人深睡階段(第3、4階段及快速眼動期睡眠)，從而達到調(diào)整生物節(jié)律、改善睡眠的目的。

1.2 褪黑素受體

現(xiàn)已證實，MT有2種亞型，分為MT1和MT2型。MT與特異性的受體結合后，進入細胞內(nèi)，啟動相應第二信號轉導系統(tǒng)，再通過細胞核的第三信使，如cAMP反應元件結合蛋白(CREB)、影響神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)的表達，進而改變神經(jīng)細胞的功能，導致睡眠障礙、生物節(jié)律紊亂和抑郁情緒。褪黑素受體在腦內(nèi)的表達模式可能影響抗抑郁的治療，因此，研究褪黑素受體在體內(nèi)的分布和生物學特性對于闡明MT作用機制十分重要。MT1與MT2型受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，屬于G蛋白耦聯(lián)受體，它們通過一系列級聯(lián)信號轉導作用而產(chǎn)生生物學效應:調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣水平、一氧化氮(NO)釋放和環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平，同時偶聯(lián)MEK/ERK信號轉導通路。然而，MT1與MT2這2種亞型受體具有各自的受體激動劑和阻斷劑，藥理學性質(zhì)和適應證也迥然不同。

1.3 褪黑素受體激動劑

早在20世紀中期，外源性褪黑素(melatonin)已被廣泛應用于治療原發(fā)性睡眠障礙，美拉托寧可減少入睡潛伏期，對睡眠時相延后綜合征者的作用更強;同時具有清除自由基、增強免疫、抗應激、抗衰老、保護遺傳物質(zhì)相關基因表達等作用，對長途飛行時差、晝夜顛倒、長期失睡、更年期情緒不穩(wěn)、睡眠障礙確有良效［1］。自2005年后，褪黑素受體激動劑真正應用于臨床，用于抗抑郁和改善睡眠，其上市概況見表1。

2005年，雷美替胺作為首個上市應用的褪黑素受體激動劑，可模擬由松果體分泌的褪黑素的生理作用，作用于褪黑素受體的MT1、MT2亞型，使2種受體參與正常睡眠－覺醒周期生理節(jié)律的維持，而非γ－氨基丁酸(γ－GABA)受體。用于治療以睡眠誘導困難的難以入睡患者和慢性、一過性失眠癥，以減少入睡潛伏期，增進日間睡眠［2］，尤其對睡眠時相延后綜合征者的作用更強，但對γ－GABA受體無親和力，對結合神經(jīng)肽、5－羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、阿片類受體也無親和力，而致藥品依賴性小。

繼雷美替胺后問世的阿戈美拉汀與其他臨床常用抗抑郁藥比較具有的顯著優(yōu)勢有:(1)作用途徑有別于目前上市的抗抑郁藥，作用機制全新，為褪黑素MT1/MT2受體激動劑，也是5－羥色胺2c受體阻斷劑;而非作用于 γ－GABA 受體［3］。(2)可改善睡眠而無鎮(zhèn)靜作用，調(diào)節(jié)睡眠和生物節(jié)律，顯著增加睡眠周期的快速眼動期睡眠，改善睡眠質(zhì)量和縮短入睡時間，提高睡眠的非快速眼動期的穩(wěn)定性和睡眠正常化［4］，并減少睡眠覺醒時間，增加慢性睡眠［5］。有望繼雷美替胺之后，模擬由松果體分泌的褪黑素的生理作用，用于難以入睡尤其是嚴重抑郁癥伴隨睡眠障礙者［6］。(3)療效確切，起效時間快，約在2周內(nèi)起效，比氟西汀、帕羅西汀等起效快，能有效治療抑郁癥，尤其對重度抑郁癥(MMD)效果明顯［7］。(4)藥品不良反應與安慰劑相當，不引起性功能障礙、體質(zhì)量增加、撤藥反應等;不良的藥物相互作用少，有良好的耐受性。

2 褪黑素受體激動劑的應用評價

2.1 褪黑素受體激動劑的療效評價

2.1.1 睡眠障礙:國外報道，一項隨機、雙盲、安慰劑對照交叉治療原發(fā)性失眠的研究中，107例患者被隨機分配于雷美替胺 4、8、16、32 mg·d－1或安慰劑組。結果顯示，所有劑量組均比安慰劑組更明顯減少入睡潛伏期持續(xù)睡眠的時間(LPS)，增加總睡眠時間(TST)，與安慰劑組比較，所有劑量組均無第2 d的殘留效應［8］。270例18～64歲慢性失眠者隨機分為2組，隨機分別服用雷美替胺8或16 mg·d－1組(139例)和安慰劑組(131例)，以治療初始患者LPS的基線減少50%作為評價指標，于治療期間的第1、3、5周進行分析。結果顯示，雷美替胺組患者LPS由基線水平減少達到≥50%的比例顯著高于安慰劑組，2組達標率于第1、3、5周分別為63%和39.7%(P＜0.001)、63% 和 41.2%(P ＜0.001)、65.9% 和 48.9%(P ＜0.005)［9］。

目前研究發(fā)現(xiàn)，雷美替胺無成癮性，但有可以忽略的輕微宿醉效應。另一項多中心研究中，829例65歲以上的門診失眠患者分別接受雷美替胺4、8 mg·d－1或安慰劑治療，每日睡前1次，連續(xù)5周。結果顯示，本品2個劑量組在第1周入睡時間均較安慰劑組縮短，繼續(xù)服用，8 mg·d－1組在第3周、4 mg·d－1組在第 5 周入睡時間進一步縮短。4 mg·d－1組在第1周整體睡眠時間顯著長于安慰劑組，停止治療后均未見反彈或撤藥反應。從已有的研究發(fā)現(xiàn)，本品不易致依賴性，對于經(jīng)常需用催眠藥的老年患者更為安全［10］。一項單中心、雙盲、對照、雙啞臨床研究對30例失眠者比較單劑量雷美替胺(8 mg)、佐匹克隆(7.5 mg)和安慰劑的催眠次晨殘留作用，結果顯示，雷美替胺和佐匹克隆具有良好的助眠效果，同時可顯著改善患者次晨軀體行動、精神運動性的行動、記憶力、識別力和不平衡狀態(tài)［11］。

2.1.2 抑郁癥:國外報道，一項固定劑量為期8周的臨床試驗，將711例平均年齡在42.5歲的抑郁癥患者隨機分為阿戈美拉汀 1 mg·d－1組、阿戈美拉汀 5 mg·d－1組、阿戈美拉汀25 mg·d－1組、帕羅西汀20 mg·d－1組和安慰劑組。研究中所有受試者均符合DSM－ⅣMMD或雙項障礙診斷標準，主要應用17項漢密頓抑郁量表(HAMD)總分評定基線和終點變化;次要評定指標為漢密頓焦慮量表(HAMA)、用意向治療(ITT)人數(shù)作為病例觀察人數(shù)來分析治療結局。治療結束時HAMD評分在阿戈美拉汀3個劑量組與安慰劑組中都有明顯不同，其中阿戈美拉汀25 mg·d－1組與安慰劑組有更明顯的差異;阿戈美拉汀 25 mg·d－1組、帕羅西汀 20 mg·d－1組和安慰劑組的治療有效率(HAMD減分≥50%)分別為61.5%、56.3%和46.3%，治愈率(研究終點 HAMD＜7分)分別為30.4%、27.5%和15.4%。與安慰劑組比較，阿戈美拉汀25 mg·d－1組、帕羅西汀20 mg·d－1組的HAMA減分呈明顯改變，但阿戈美拉汀25 mg·d－1組2周后HAMA總分減分明顯，帕羅西汀20 mg·d－1組在治療4周后HAMA總分減分明顯，阿戈美拉汀起效時間在2周內(nèi)，比帕羅西汀快，抗焦慮作用與帕羅西汀相當［12］。

另一項隨機、雙盲、多中心、對照臨床研究，對212例中、重度抑郁癥患者進行阿戈美拉汀可變劑量(25 mg·d－1，2周后無效則調(diào)整劑量至50 mg·d－1)的觀察，為期6周。在治療結束時，阿戈美拉汀組HAMD總分［(14.1±7.7)%］顯著低于安慰劑組［(16.5±7.4)%，P=0.026］，有效率分別為49.1%和34.3%(P=0.03);MMD的有效率更為明顯，分別為48.7%和30.7%(P=0.024)，完全治愈率(研究終點HAMD＜6分)分別為20.8%和13.3%。另外，次要的觀察指標臨床總評量表－疾病嚴重程度(CGI－S)同樣證實阿戈美拉汀比安慰劑組更有效(P=0.017)［13］。此外，277 例年齡在 18 ～60 歲，蒙格馬利－阿斯伯格抑郁量表(MADRS)≥20的抑郁癥患者分成阿戈美拉汀 50 mg·d－1組、文拉法辛緩釋劑組(起始劑量為 75 mg·d－1，第2周增至150 mg·d－1直至試驗結束)。在12周末，2組的治療有效率(與基線比較，MADRS減分≥50%為有效標準)分別為82.5%和79.9%，臨床治愈率(研究10周末 MADRS減分≥50%，12周末MADRS總分≤12)分別為57%和59%，兩藥療效相當。

2.2 褪黑素受體激動劑的安全性評價

雷美替胺所致不良反應包括惡心、頭痛、頭暈、嗜睡、失眠加重、上呼吸道感染、腹瀉、疲乏、抑郁、肌痛、味覺障礙、關節(jié)痛、流感樣癥狀、血漿皮質(zhì)丙酮降低。阿戈美拉汀常見的不良反應有惡心、頭痛、焦慮、頭暈、鼻塞、嗜睡、失眠加重、上呼吸道感染、腹瀉、腹痛、口干、疲乏、抑郁、肌痛、瘙癢、味覺障礙、關節(jié)痛、流感樣癥狀、血漿皮質(zhì)丙酮降低等。

國外報道，在劑量滴定研究中發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀最常見的不良反應是頭痛、焦慮、腹痛、腹瀉，與安慰劑相當。每日口服阿戈美拉汀25 mg和安慰劑組的不良反應發(fā)生率為51%和54.7%，比帕羅西汀組的66%少，耐受性均比帕羅西汀組好［13］。另一研究發(fā)現(xiàn)，服用阿戈美拉汀組出現(xiàn)頭暈、鼻塞不良反應較安慰劑組多見，阿戈美拉汀組發(fā)生率分別為9.3%和4.8%、安慰劑組分別為6.5%和3.8%，但差異無統(tǒng)計學意義;而頭痛、惡心、口干、疲乏和腹瀉的發(fā)生率阿戈美拉汀組比安慰劑組高;與治療相關的嚴重不良反應(眩暈、瘙癢等)阿戈美拉汀組2例、安慰劑組6例［13］。

一項對192例平均年齡在42.5歲的抑郁癥患者服用阿戈美拉汀 25 mg·d－1或帕羅西汀 20 mg·d－1的雙盲、對照、平行研究中，在治療12周末突然停藥1、2周后分別評定撤藥反應。阿戈美拉汀組中88例有27例有撤藥反應，帕羅西汀組中104例有43例有撤藥反應，2組均未見急性嚴重撤藥反應，也未發(fā)現(xiàn)有5－羥色胺綜合征［14］。另一項旨在觀察抗抑郁藥對性功能障礙影響的多中心、雙盲研究中，276例抑郁癥患者分服阿戈美拉汀50 mg·d－1或文拉法辛緩釋片150 mg·d－1(滴定靶劑量為150 mg·d－1)，連續(xù)12周。治療終點2組抑郁癥狀緩解率分別為73%和66.9%，有部分患者因不良反應而致停藥，2組停藥率分別為2.2%和8.6%，在接受阿戈美拉汀患者中突發(fā)性功能障礙的幾率顯著少于文拉法辛組［15］。

一項于2007年3月進行的開放、對照的3期臨床研究中，490例抑郁癥患者隨機接受阿戈美拉汀25、50 mg·d－1或安慰劑，連續(xù) 8周，隨后繼續(xù) 52周;另外，諾華公司開展的NCT00411099、CAGO178A2301E、CAGO178A2302E 等研究中，在治療終點均顯示良好的耐受性和安全性，與安慰劑組近似［16］。

阿戈美拉汀的長期有效性和安全性，即長期治療抑郁癥的療效尚未確定，諾華公司和施維雅公司在今后的試驗中將著重對其有效性(包括焦慮綜合征的療效)展開研究，針對其有效性的4項大型臨床研究正在美國進行。

3 褪黑素受體激動劑的應用原則

(1)對過敏者禁用。大鼠試驗提示，給藥劑量超過臨床最高給藥劑量的197倍時，具有致畸作用，且在妊娠大鼠試驗中，分泌至乳汁，對妊娠及哺乳期婦女慎用。中度肝功能不全者慎用。

(2)褪黑素受體激動劑服用后應避免從事需要注意力集中的危險工作，包括駕駛車船、飛機，高空作業(yè)和操作機械。

(3)雷美替胺可影響成人生殖激素水平，如降低睪酮水平、升高泌乳素水平，長期或間歇使用，對發(fā)育期患者生殖軸的影響目前尚不清晰，但當患者出現(xiàn)無法解釋的閉經(jīng)、溢乳、性欲下降或生殖系統(tǒng)異常時，應監(jiān)測泌乳素或睪酮水平。

(4)對抑郁癥患者服用可加重抑郁癥狀，甚至出現(xiàn)自殺傾向，應加強監(jiān)護。

(5)褪黑素受體激動劑主要通過肝酶CYP1A1、CYP1A2和CYP2C9代謝，與利福平等肝酶CYP誘導劑合用，可降低藥物的作用。乙醇可抑制精神活動，褪黑素受體激動劑可促進睡眠，兩者不宜同時服用。與細胞色素CYP1A2強抑制劑氟伏沙明(1次100 mg，1日2次，第3 d后加服本品16 mg)合用與單獨應用雷美替胺相比，可使雷美替胺的藥時曲線下面積增加190倍，血漿峰濃度增加70倍。口服酮康唑1次200 mg，1日2次，第4 d后加服雷美替胺16 mg，使其藥時曲線下面積增加84%，血漿峰濃度增加36%。

［1］Sateia MJ，Kirby－Long P，Taylor JL.Efficacy and clinical safety of ramelteon:an evidence－based review［J］.Sleep Med Rev，2008，12(4):319－332.

［2］Markwald RR，Lee－Chiong TL，Burke TM，et al.Effects of the melatonin MT－1/MT－2 agonist ramelteon on daytime body temperature and sleep［J］.Sleep，2010，33(6):825－831.

［3］San L，Arranz B.Agomelatine:a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system［J］.Eur Psychiatry，2008，23(6):396－402.

［4］Quera Salva MA，Vanier B，Laredo J，et al.Major depressive disorder，sleep EEG and agomelatine:an openlabel study［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2007，10(5):691－696.

［5］Rivara S，Mor M，Bedini A，et al.Melatonin receptor agonists:SAR and applications to the treatment of sleepwake disorders［J］.Curr Top Med Chem，2008，8(11):954－968.

［6］Lam RW.Addressing circadian rhythm disturbances in depressed patients［J］.J Psychopharmacol，2008，22(7 Suppl):13－18.

［7］Kennedy SH.Treating each and every depressed patient［J］.J Psychopharmacol，2008，22(7 Suppl):19－23.

［8］Reynoldson JN，Elliott E Sr，Nelson LA.Ramelteon:a novel approach in the treatment of insomnia［J］.Ann Pharmacother，2008，42(9):1262－1271.

［9］Mini L，Wang－Weigand S，Zhang J.Ramelteon 8 mg/d versus placebo in patients with chronic insomnia:post hoc analysis of a 5－week trial using 50%or greater reduction in latency to persistent sleep as a measure of treatment effect［J］.Clin Ther，2008，30(7):1316－1323.

［10］Kryger M，Wang－Weigand S，Zhang J，et al.Effect of ramelteon，a selective MT(1)/MT(2)－receptor agonist，on respiration during sleep in mild to moderate COPD［J］.Sleep Breath，2008，12(3):243－250.

［11］Mets MA，de Vries JM，de Senerpont Domis LM，et al.Next－day effects of ramelteon(8 mg)，zopiclone(7.5 mg)，and placebo on highway driving performance，memory functioning，psychomotor performance，and mood in healthy adult subjects［J］.Sleep，2011，34(10):1327－1334.

［12］L?o H，Hale A，D'haenen H.Determination of the dose of agomelatine，a melatoninergic agonist and selective 5－HT(2C)antagonist，in the treatment of major depressive disorder:a placebo－controlled dose range study［J］.Int Clin Psychopharmacol，2002，17(5):239－247.

［13］Kennedy SH，Emsley R.Placebo－controlled trialof agomelatine in the treatment of major depressive disorder［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2006，16(2):93－100.

［14］Montgomery SA，Kennedy SH，Burrows GD，et al.Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine:a randomized，double－blind，placebo－controlled discontinuation study［J］.Int Clin Psychopharmacol，2004，19(5):271－280.

［15］Kennedy SH，Rizvi S，F(xiàn)ulton K，et al.A double－blind comparison of sexual functioning，antidepressant efficacy，and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR［J］.J Clin Psychopharmacol，2008，28(3):329－333.

［16］Agomelatine:AGO 178，AGO178，S 20098［J］.Drugs R D，2008，9(3):177－183.