李 敏(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州婦幼保健院，江蘇常州 213003)

抗菌藥物的應(yīng)用涉及臨床各科，其應(yīng)用范圍廣、品種繁多、使用量大，與之相應(yīng)的藥品不良反應(yīng)(ADR)的增多、細菌耐藥性的增加，給患者的健康乃至生命造成了重大影響。近期，衛(wèi)生部相繼發(fā)布了一系列規(guī)范抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理辦法及整治方案，表明了國家對促進抗菌藥物合理使用、保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全的重視。為了解臨床使用抗菌藥物所致ADR發(fā)生的特點、規(guī)律，減少抗菌藥物ADR的重復(fù)發(fā)生，發(fā)揮ADR監(jiān)測工作的指導(dǎo)作用，現(xiàn)對我院2009—2011年收集上報的390例抗菌藥物致ADR報告進行回顧性分析，為臨床合理用藥及ADR的預(yù)防提供參考。

1 資料與方法

資料來源于我院2009—2011年上報全國ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的390例抗菌藥物致ADR報告，采用回顧性分析方法，對患者年齡、性別、ADR史、給藥途徑、藥品種類、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進行分類統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

在390例 ADR報告中，男性 27例，占 6.92%;女性363例，占93.08%;年齡最小者6個月，最大者80歲，見表1。

2.2 患者的ADR史

對發(fā)生ADR的患者既往ADR史及家族史進行統(tǒng)計，其中29例(占7.44%)有既往ADR史，320例(占82.05%)無既往ADR史，41例(占10.51%)既往 ADR史不詳;11例有家族ADR史，247例無家族ADR史，132例家族ADR史不詳。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布(例)Tab1 Distribution of patient’s gender and age in ADR cases(cases)

2.3 給藥途徑分布

390例中，靜脈滴注發(fā)生ADR為362例，占92.82%;口服發(fā)生ADR為27例，占6.92%;陰道用藥發(fā)生ADR有1例，占0.26%。

2.4 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類及構(gòu)成比

引發(fā)ADR的抗菌藥物共9大類30個品種，共發(fā)生ADR為396例次，其種類及構(gòu)成比見表2(有些病例報告同時懷疑多個藥品，所以總例次數(shù)＞390例)。

表2 引發(fā)ADR的抗菌藥物種類及構(gòu)成比Tab2 Types of ADR-inducing antibacterial drugs and constituent ratio

2.5 引起ADR排序前10位的抗菌藥物

根據(jù)表2統(tǒng)計引起ADR排序前10位的抗菌藥物，包括頭孢菌素類6個品種、氟喹諾酮類2個品種、硝基咪唑類1個品種、大環(huán)內(nèi)酯類1個品種，這10種藥引起ADR共321例，占總例數(shù)的81.06%，其中頭孢曲松鈉居首位，。

2.6 ADR發(fā)生時間

390例ADR大多發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，見表3。

2.7 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

我院抗菌藥物致ADR主要累及皮膚及其附件、全身性、消化系統(tǒng)等，偶發(fā)重癥多形紅斑型藥物性皮炎、過敏性休克等嚴重不良反應(yīng)，見表4(因同一藥品可累及多個器官或系統(tǒng)，故總例次數(shù)＞390例)。

表3 ADR發(fā)生時間Tab3 Distribution of the onset time of ADR

表4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab4 Organs and(or)systems involved in ADR and their clinical manifestation

3 討論

3.1 關(guān)注重點年齡段與既往ADR史人群

我院為三級甲等婦幼保健院，就診患者以婦女及嬰幼兒為主，故390例ADR中男女比例相差很大。從年齡分布上看，21～40歲年齡段的患者ADR發(fā)生率較高，除就診患者多為育齡期婦女外，也與該年齡段患者免疫應(yīng)答能力強有關(guān)。10歲以下的兒童患者占13.85%，相對較多，是由于兒童特別是嬰幼兒臟器功能尚未發(fā)育完善，對藥物敏感性高，藥物代謝慢，腎臟排泄功能差［1］。因此，對于嬰幼兒應(yīng)個體化用藥，加強用藥監(jiān)測，把其列為ADR重要監(jiān)測對象之一。

ADR報告中有7.44%的患者既往ADR史不詳，家族ADR史不詳?shù)谋壤撸@提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)更仔細地詢問患者的ADR史，并記錄在病歷中，選藥時禁用致敏的相同藥物，慎用相關(guān)藥物，避免同類藥物所致的ADR再次發(fā)生。

3.2 合理控制注射途徑給藥

臨床給藥途徑中，靜脈滴注 ADR發(fā)生率居首位，共362例，占92.82%，其主要原因為靜脈給藥直接進入體內(nèi)，無肝臟首關(guān)效應(yīng)，藥物濃度高，對機體的刺激迅速而激烈;同時，注射劑的pH值、滲透壓、微粒、內(nèi)毒素、滴注速度等因素也會產(chǎn)生相應(yīng)的影響。我院發(fā)生的嚴重ADR大多數(shù)為靜脈給藥。因此，應(yīng)結(jié)合病情，選擇合理的給藥途徑，倡導(dǎo)口服給藥，控制注射途徑給藥。目前世界衛(wèi)生組織(WHO)已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要標準之一。

3.3 加強重點藥物監(jiān)測

由表2可知，頭孢菌素類引起的ADR例數(shù)最多，為265例，占66.92%，與文獻報道一致［2］，氟喹諾酮類、硝基咪唑類及大環(huán)內(nèi)酯類位居其后，與這幾類藥不需要皮試、適用于我院以婦產(chǎn)科為主的感染治療有關(guān)。其中，頭孢曲松鈉所致ADR為96例，居首位，因其廣譜、抗菌活性強、血漿半衰期長、可1日1次給藥等優(yōu)點，臨床應(yīng)用十分廣泛。同時應(yīng)注意到，近幾年頭孢曲松鈉致不良事件報告總數(shù)、嚴重報告數(shù)不斷增多，死亡病例報告數(shù)居抗菌藥物的首位［3］，臨床應(yīng)用時，需嚴格掌握其適應(yīng)證，選擇合理的給藥方法，嚴密監(jiān)測ADR的發(fā)生。引起ADR的氟喹諾酮類藥中，以加替沙星居多，其中樞神經(jīng)毒性、肝腎毒性、QT間期延長、血糖異常、光敏反應(yīng)、跟腱炎等不良反應(yīng)屢見報道。氟喹諾酮類藥可影響軟骨發(fā)育，應(yīng)避免用于未成年患者及妊娠期、哺乳期婦女［4］。在使用氟喹諾酮類藥時需嚴格控制滴注速度，按說明書使用，以減少該類藥致ADR的發(fā)生。

3.4 重視ADR發(fā)生時間及臨床表現(xiàn)

大多數(shù)ADR發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，嚴重的ADR如過敏性休克多發(fā)生在給藥初始階段(10 min內(nèi))，用藥后1～5 d發(fā)生的ADR占10.00%。對抗菌藥物致ADR的監(jiān)測應(yīng)貫穿始終，用藥初期應(yīng)仔細觀察患者的病情變化，出現(xiàn)問題及時處理。390例ADR報告中，以皮膚及其附件損害最多，所占比例超過50%，與國內(nèi)相關(guān)報道一致［5］，因其屬于變態(tài)反應(yīng)，臨床常見，易于觀察且患者感覺直接，故上報率高。其次為以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、過敏樣反應(yīng)為主的全身性反應(yīng)及神經(jīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)。ADR癥狀以輕中度為主，經(jīng)及時停藥、對癥治療，患者均恢復(fù)，未有明顯后遺癥。

3.5 合理應(yīng)用抗菌藥物

目前臨床不合理應(yīng)用抗菌藥物包括:(1)無指征預(yù)防性用藥、預(yù)防性用藥時間不規(guī)范、預(yù)防性用藥時間過長;(2)β-內(nèi)酰胺類屬時間依賴性抗菌藥物，正確的用法應(yīng)高于最低抑菌濃度、1日2～4次使用，而門診患者因依從性的關(guān)系，大多為較大劑量單次給藥，給藥濃度過高，且不能維持有效血藥濃度;(3)抗菌藥物品種選擇不當，用藥起點過高，使抗菌藥物的ADR日趨增多。應(yīng)用抗菌藥物只是預(yù)防手術(shù)感染的綜合措施之一，切實的滅菌消毒、完善的術(shù)前準備和規(guī)范準確的手術(shù)操作都很重要。用藥時間過早，藥物被機體代謝后血藥濃度降低，低于有效濃度時，難以達到預(yù)防感染的目的，且易使細菌產(chǎn)生耐藥性;而術(shù)后才給藥由于錯過細菌發(fā)生污染或定植的時間，同樣效果不佳。許多臨床醫(yī)師認為用藥時間越長，發(fā)生外科手術(shù)后手術(shù)部位感染的可能性越小，實際上并非如此，而且還易產(chǎn)生耐藥性。國內(nèi)外多年的大量對比研究證實，與手術(shù)開始前一次足量用藥相比，術(shù)后繼續(xù)用藥數(shù)日并不能進一步降低感染發(fā)生率。預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物要有明確的時間性和目標性，合理應(yīng)用抗菌藥物是降低ADR發(fā)生率、減少細菌耐藥性的關(guān)鍵。

3.6 醫(yī)、藥、護三方緊密合作

作為醫(yī)師，首先，明確診斷為細菌感染，方有指征使用抗菌藥物;其次，根據(jù)病原菌種類及藥敏試驗結(jié)果選藥，按照藥物抗菌作用特點及體內(nèi)過程特點選藥;最后，治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制定。在開具醫(yī)囑前必須與患者或家屬充分溝通，包括了解患者藥物過敏史、告知所用藥物可能出現(xiàn)的ADR等。結(jié)合實際臨床工作，術(shù)前預(yù)防性用藥應(yīng)在臨時醫(yī)囑內(nèi)開具，并注明術(shù)前0.5～2 h內(nèi)給藥，以提醒執(zhí)行醫(yī)囑護士。

從藥師角度而言，有義務(wù)提醒醫(yī)師給患者用藥時應(yīng)綜合考慮患者年齡、體質(zhì)、用藥史，盡量控制注射途徑給藥，避免聯(lián)合用藥，減少過大劑量及長療程用藥，以降低ADR發(fā)生率。應(yīng)幫助醫(yī)護人員糾正錯誤觀念，正確認識ADR不等同于用藥錯誤或醫(yī)療事故，積極宣傳ADR監(jiān)測工作的重要性，不斷提高其責任意識并履行報告職責;幫助臨床醫(yī)護人員及時發(fā)現(xiàn)ADR事件并正確填寫報告，收集、整理ADR信息，及時反饋給臨床。同時，藥師需對患者做好用藥教育。如為避免雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)明確告知患者使用頭孢菌素與硝基咪唑類藥期間及停藥后7 d內(nèi)應(yīng)禁酒、避免食用含乙醇的制劑及食品。為滿足患者知情權(quán)、合理規(guī)避醫(yī)療風險責任、緩解醫(yī)患矛盾，可制訂出相應(yīng)的用藥風險警示告知制度和措施并運用于臨床工作中，以取得患者及家屬的理解配合。

護士是臨床給藥的執(zhí)行者，應(yīng)注意正確的靜脈藥物配置、操作，避免因藥物配伍不當、濃度過高、配制藥液時間放置時間過長、滴注速度過快等因素引起的不良事件。藥物配制后長時間放置過程中會發(fā)生水解或其他化學(xué)變化，易發(fā)生過敏反應(yīng)，故應(yīng)新鮮配制使用。連續(xù)用藥時，輸完一種藥物后，應(yīng)沖洗輸液管，再輸另外一種藥物，防止藥物發(fā)生配伍禁忌，避免ADR的發(fā)生。用藥過程中需加強巡視，仔細護理，嚴密觀察，一旦發(fā)生過敏反應(yīng)及時上報醫(yī)師協(xié)同搶救，避免嚴重的后果發(fā)生。因發(fā)生ADR需要更換藥物或停藥時，應(yīng)及時告知患者，耐心解釋。

抗菌藥物的濫用不僅導(dǎo)致抗菌藥物相關(guān)ADR發(fā)生率的增加，同時還增加了患者的經(jīng)濟負擔，浪費了十分有限的衛(wèi)生資源。我們應(yīng)以患者為中心，醫(yī)、藥、護三方互相配合，積極參與抗菌藥物知識的培訓(xùn)，不斷加強抗菌藥物合理使用的宣傳，高度重視抗菌藥物的ADR監(jiān)測，保障患者安全用藥。

［1］孫定人，齊 平，靳穎華.藥物不良反應(yīng)［M］.3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:4，10.

［2］劉庭超，李治綱.我院347例抗菌藥物致不良反應(yīng)報告分析［J］.中國藥房，2010，21(30):2865-2867.

［3］盧 今，李 鵬，沈愛宗.國內(nèi)專業(yè)學(xué)術(shù)期刊對頭孢曲松嚴重過敏反應(yīng)的預(yù)警作用［J］.中國藥房，2011，22(6):481-483.

［4］文九芳.279例抗感染藥致不良反應(yīng)報告分析［J］.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2012，12(1):71-73.

［5］李國譽，林紅寧.104例抗菌藥物不良反應(yīng)/事件報告分析［J］.中國藥物警戒，2010，7(8):498-500.