方 歡，王 靜，潘春峰，郭水根，儲德節(jié)，張 軍(.復旦大學附屬金山醫(yī)院，上海 200540;2.上海市第八人民醫(yī)院，上海 200235)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其生物學特性十分復雜，惡性程度高，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%［1］，2/3的NSCLC患者在確診時已為不能手術切除的Ⅲb或Ⅳ期［2］。近10余年NSCLC的主要治療模式還是多學科的綜合治療，雖然這些治療都獲得了長足的進步，但是絕大多數患者仍不能獲得治愈。以鉑類為基礎聯合第3代化療藥的聯合用藥方案已成為目前治療晚期NSCLC的標準一線方案［3-5］。雖然三聯方案化療已經被證明比二聯方案化療更加有效，但其毒性也較高，因此應用三聯方案治療晚期NSCLC的報道還較少［6］。目前，在NSCLC二聯化療基礎上加用1種具有抗腫瘤作用、可提高機體免疫功能的中成藥成為臨床上普遍采用的方案，也是NSCLC臨床治療研究的熱點，比如目前研究較多的在吉西他濱+順鉑(GP)方案基礎上加用復方苦參注射液、艾迪注射液、華蟾素注射液等［7-9］，經臨床對照研究表明均比單用GP方案有更好的療效、更少的化療不良反應。為進一步拓寬NSCLC患者化療過程中使用抗腫瘤中成藥的選擇范圍，本文擬在GP方案的基礎加用中藥注射劑消癌平注射液，對該方案近期臨床療效、生存質量和不良反應進行評價，并進行生存分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

經病理確診的Ⅲb和Ⅳ期NSCLC患者;Kamofsky評分＞70分;前次化療結束至本方案治療開始時間＞28 d，并且此前的化療不良反應完全恢復;治療前患者血常規(guī)和肝、腎功能正常;預計生存期＞3個月;有可評價療效的腫瘤觀察指標，無腦轉移;自愿簽署知情同意書。

1.2 排除標準

排除標準:僅有不可測量的病灶，如胸、腹腔積液或骨轉移等;無自知力的腦轉移患者;合并嚴重感染者;同時患有第2原發(fā)性惡性腫瘤且未治愈者;復治患者既往化療時曾用過吉西他濱或順鉑等藥物;精神病患者。

1.3 一般資料

資料來源于2010年1月—2011年7月復旦大學附屬金山醫(yī)院呼吸科住院的晚期NSCLC患者共86例，病理診斷為Ⅲb～Ⅳ期，其中男性患者56例，女性患者30例;年齡41～86歲;NSCLC患者包括腺癌55例，鱗癌28例，大細胞癌3例。將86例患者以隨機抽樣法分為GP組和GP+消癌平注射液組。2組患者的性別、年齡、病理類型、臨床分期及轉移情況分布平衡，均具有同質可比性。

1.4 給藥方案

GP組給予吉西他濱(規(guī)格為0.2 g，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產)1 次 1 000 mg·m－2，靜脈滴注，d1、8;順鉑(規(guī)格為20 mg，齊魯制藥有限公司生產)1次 30 mg·m－2，靜脈滴注，d1～3，21 d為1個療程，3個療程后進行評價，為消除心理因素的作用GP組每日給予0.9%氯化鈉注射液肌內注射，1次2 mL，1日2次，d1～8(已經通過醫(yī)院倫理委員會的審核和批準)。GP+消癌平注射液組同樣給予吉西他濱1次1 000 mg·m－2，d1、8;順鉑 30 mg·m－2，d1～3;同時每日給予消癌平注射液(規(guī)格為2 mL，通化神源藥業(yè)有限公司生產)1次2 mL，肌內注射，1日2次，d1～8，同樣3個療程后進行評價。其他采用對癥支持治療，給藥后觀察患者療效、生存時間及不良反應等。

1.5 療效評價標準

按WHO實體瘤客觀療效評價通用標準，分為完全緩解(CR):即所有可見病變完全消失并至少維持4周以上;部分緩解(PR):即腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上;穩(wěn)定(SD):即腫瘤病灶兩徑乘積縮?。?5%;進展(PD):即腫瘤病灶兩徑乘積增大＞25%，或出現新病灶。有效率(RR)以CR+PR計算。

1.6 不良反應評價

按WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性分級標準評價，分為0～Ⅳ級，主要觀察血液和消化道毒性。

1.7 生活質量評價

化療前及末次化療后3周采用肺癌癥狀量表觀察者量表(LCSS)，從食欲減退、乏力、咳嗽、呼吸困難、咳血及疼痛6個方面進行評分，100分為無癥狀，75分為輕度，50分為中度，25分為明顯，0分為嚴重。

1.8 生存分析

采用Kaplan-Meier法和壽命表法，生存隨訪截止期限為2012年6月，生存期計算為自治療日開始至死亡或末次隨訪日止，前者為陽性數據，后者為截尾數據。

1.9 統(tǒng)計學處理

療效和不良反應發(fā)生率組間比較采用χ2檢驗。LCSS評分以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗。以Kaplan-Meier法計算2組治療方案中位生存期，以壽命表法分別計算2組治療方案1年和1年半生存率，生存率組間比較采用Wilcoxon檢驗。全部數據均采用PASW Statistics統(tǒng)計軟件(即SPSS 18.0)進行分析處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者療效比較

2組均無CR病例。GP組PR患者18例，占41.9%;SD患者18例，占41.9%;PD患者7例，占16.3%。GP+消癌平注射液組PR患者23例，占53.5%;SD患者18例，占41.9%;PD患者2例，占4.7%。GP組和GP+消癌平注射液組的中位生存期分別為14、16個月，無病生存期分別為7.8、9.0個月，1年生存率分別為34.9%、37.2%，1年半生存率分別為16.3%、18.6%，2組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 2組患者療效比較Tab1 Clinical efficacy of two groups

2.2 2組患者治療后不良反應比較

2組化療后主要的嚴重不良反應均是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，包括白細胞計數減少、血小板計數減少和血紅蛋白減少;其次為惡心、嘔吐等消化道癥狀。GP組Ⅲ～Ⅳ度白細胞計數減少率為48.8%，血小板計數減少率為37.2%，血紅蛋白減少率為39.5%;GP+消癌平注射液組相關指標分別為16.3%、18.6%、20.9%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。Ⅲ～Ⅳ度惡心、嘔吐發(fā)生率方面，GP組為23.3%，GP+消癌平注射液組為7.0%，2組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 2組患者治療后不良反應比較［例(%)］Tab2 Adverse drug reactions of two groups［cases(%)］

2.3 2組患者生活質量和癥狀評分的變化

LCSS表評分表明，GP組患者治療前后呼吸困難、咳血癥狀比較，差異無統(tǒng)計學意義;而GP組+消癌平注射液組所有癥狀均有改善，且與治療前比較差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后LCSS表評分比較()Tab 3 LCSS scores in two groups before and after chemotherapy()

表3 2組患者治療前后LCSS表評分比較()Tab 3 LCSS scores in two groups before and after chemotherapy()

3 討論

3.1 中西藥結合化療有著良好的前景

化療藥在殺傷腫瘤細胞的同時，對機體正常細胞也有一定殺傷，聯合化療引起免疫功能及體質下降，影響患者生存質量，部分患者甚至不能耐受化療引起的不良反應，不能順利完成化療而失去治療機會。資料表明，在所有肺癌患者中，超過40%的患者為年齡在70歲以上的老年患者，老年人相對體質和免疫功能低下，而且并發(fā)癥較多，對于化療藥的耐受性更差［4］。因此，尋找一種增強化療療效、提高患者生存質量，同時又減少不良反應的方案，是目前腫瘤化療的方向［10，11］。中藥在減輕化療不良反應、延長患者生存期、改善患者生存質量等方面顯示出較大的優(yōu)勢，許多研究都顯示中藥具有殺傷腫瘤細胞、消除或緩解化療造成的骨髓抑制和肝腎損害、提高機體免疫功能等作用［2，7-9］，因此中西藥結合進行化療有著良好的前景［12，13］。

3.2 消癌平注射液的抗腫瘤機制及優(yōu)勢

消癌平注射液是近年來臨床應用較廣的抗腫瘤中成藥，主要是從中藥烏骨藤中提取的有效抗腫瘤成分。古人用烏骨藤治療癆病、關節(jié)病，云南當地民間用其治療腫瘤。研究表明烏骨藤提取物主要成分為具有抗腫瘤作用的多糖、皂苷和生物堿，另外可能含有生長抑素，眾多研究表明消癌平注射液能干擾腫瘤細胞的核酸合成，抑制腫瘤細胞生長，被廣泛用于各種惡性腫瘤的治療［12，13］。此外也有研究表明除直接抑制腫瘤細胞增殖外，還能減少多種促腫瘤細胞生長的激素和細胞因子的釋放，抑制腫瘤血管的生成和誘導腫瘤細胞凋亡。臨床研究證明消癌平注射液對消化道、肺部腫瘤有抑制和殺傷作用，能增加機體免疫功能、增加放化療的敏感性，并且由于其具有消炎、平喘作用，而原發(fā)性支氣管肺癌引起壓迫或阻塞時常有呼吸困難、氣短、喘息和繼發(fā)性感染，因此消癌平注射液理論上相對于其他抗腫瘤中藥注射劑更適合于呼吸系統(tǒng)腫瘤患者，并且消癌平注射液價格較便宜，長期使用不會給患者帶來過重的經濟壓力，因此目前是較為理想和經濟的抗腫瘤中成藥。

3.3 大樣本的臨床治療結果及評價

目前缺乏二聯化療基礎上加用消癌平注射液后對NSCLC患者的療效、不良反應、生存質量和生存率的臨床評價資料，據文獻檢索，目前在核心雜志上已經發(fā)表的關于消癌平注射液治療晚期NSCLC的報道很少，并且例數不多，沒有提供患者生存質量分析資料。因此本研究擬對NSCLC患者在GP方案基礎上加用消癌平注射液后進行全面系統(tǒng)的評價。本研究共納入86例NSCLC患者，樣本數相對以往研究更多，結果表明:(1)2組患者中位生存期、1年和1年半生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義;(2)在GP基礎上聯合使用消癌平注射液的三聯方案對減少NSCLC患者化療不良反應有良好的療效，如Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制(白細胞、血紅蛋白和血小板計數減少發(fā)生率降低)和惡心、嘔吐等均比單用GP方案得到了顯著改善;(3)此外三聯方案還能顯著改善患者的生存質量，LCSS評分中所有6項評價指標均有大幅度的改善，而單用GP方案組治療前后患者呼吸困難和咳血的評分改善不明顯。

本研究結果和近期已發(fā)表的關于消癌平注射液輔助治療NSCLC的研究結果［14，15］相類似，均表明消癌平注射液聯合化療能改善患者化療后的生存質量、免疫功能和不良反應。三聯治療方案相對于單用GP方案，并不能顯著提高患者的生存率，這可能和2組均為不能手術的Ⅲb和Ⅳ期晚期NSCLC患者有關，進一步的研究可以對早期NSCLC患者使用消癌平注射液的臨床療效進行評價。

總之，消癌平注射液作為GP方案的輔助用藥，能夠減輕化療的不良反應、改善患者身體機能，相對于單用GP方案更加適合于晚期NSCLC患者，值得臨床推廣應用。

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