汪琦 楊芳 周衛(wèi)東

腦白質(zhì)改變（white matter change，WMC）是指腦部影像學(xué)檢查常見(jiàn)的一種異常信號(hào)改變，主要表現(xiàn)為側(cè)腦室周圍和／或皮層下CT低密度影和MRI上T2加權(quán)相上高信號(hào)影，其發(fā)生和年齡密切相關(guān)，也常存在于某些特定的病理或生理情況基礎(chǔ)上。WMC與腦白質(zhì)病變（white matter lesions）、白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities）和白質(zhì)疏松（leukoaraiosis）雖然在定義上略有不同，但目前認(rèn)為這幾個(gè)概念可以互換。Hachinski早在1987年就引入“白質(zhì)疏松”這一名詞以描繪影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)異常表現(xiàn)，因此WMC最初只作為影像學(xué)名詞被提出，但后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)病變與老年人認(rèn)知功能減退、抑郁、平衡功能及步態(tài)異常、排尿障礙、腦卒中等臨床癥狀和疾病密切相關(guān)。如在早期對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，也許能夠幫助提高老年人和腦卒中后患者的生活質(zhì)量。因此，有關(guān)WMC的研究越來(lái)越受到重視，并在該領(lǐng)域取得了很多有價(jià)值的成果。

1 WMC的類型及分級(jí)

大多WMC MRI評(píng)價(jià)方法將其分為腦室旁和深部腦白質(zhì)病變兩個(gè)區(qū)域，然后根據(jù)病變數(shù)量和面積將這兩個(gè)區(qū)域內(nèi)的WMC進(jìn)一步分別分級(jí)。側(cè)腦室旁WMC是指距離側(cè)腦室邊緣5～10mm以內(nèi)的WMC，主要表現(xiàn)為帽狀、內(nèi)襯狀、條帶狀或光暈狀T2高信號(hào)。深部／皮層下WMC分為點(diǎn)狀病灶、早期融合病灶、融合病灶3種:（1）點(diǎn)狀腦白質(zhì)病灶:是指小于20mm的單個(gè)病灶或者某區(qū)域內(nèi)多個(gè)最大直徑小于10mm單發(fā)病灶的組合；（2）早期融合病灶:是指多個(gè)10～20mm的病灶，但它們之間有“橋狀”的融合跡象，或者單個(gè)直徑大于20 mm的病灶；（3）融合病灶:是指廣泛分布的最大直徑大于20mm的高信號(hào)區(qū)且各區(qū)域之間相互明顯融合。早期融合病灶常有向融合病灶轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)。WMC嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)方法目前主要有視覺(jué)分級(jí)和體積測(cè)量?jī)纱箢悺ｓw積測(cè)量是借助數(shù)字化的MRI數(shù)據(jù)，利用專門的計(jì)算機(jī)軟件和設(shè)備對(duì)腦白質(zhì)體積進(jìn)行量化，此法評(píng)價(jià)準(zhǔn)確，但復(fù)雜耗時(shí)。視覺(jué)分級(jí)則較為簡(jiǎn)單、快速，可在CT或者M(jìn)RI膠片上進(jìn)行，尤其適用于臨床多中心研究及流行病學(xué)研究，較為常用。視覺(jué)分級(jí)可分為3類:（1）評(píng)價(jià)腦室周圍 WMC的Aharon－peretz J分級(jí)和De Groot JC分級(jí)；（2）分別評(píng)價(jià)腦室周圍和腦葉深部白質(zhì)的Fazekas分級(jí)、Scheltens（modified）分級(jí)、Ylikoski分級(jí)和M?ntyl?分級(jí)；（3）綜合評(píng)價(jià)腦白質(zhì)病變的Manolio分級(jí)。不同的分級(jí)方法在評(píng)價(jià)WMC時(shí)各有其優(yōu)缺點(diǎn)，可根據(jù)研究的側(cè)重點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)姆旨?jí)方法［1］。

2 不同WMC類型的相關(guān)病理變化

2.1 側(cè)腦室周圍WMC 平滑的側(cè)腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)被認(rèn)為為非血管來(lái)源。側(cè)腦室前角周圍平滑的帽狀改變被認(rèn)為和髓鞘形成的水腫帶有關(guān)，是胼胝體下束的正常解剖結(jié)構(gòu)。一些學(xué)者認(rèn)為這是側(cè)腦室周圍含水量增加的表現(xiàn)，周圍白質(zhì)的含水量匯聚到該點(diǎn)，或者來(lái)源于該區(qū)域密集的靜脈網(wǎng)。此外有研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室室管膜襯里的破壞及室管膜下膠質(zhì)增生形成的顆粒狀室管膜炎總是和側(cè)腦室周圍平滑的帽狀改變并存。這種室管膜的改變是否參與了側(cè)腦室周圍白質(zhì)信號(hào)改變的發(fā)生目前尚不清楚，但明確側(cè)腦室內(nèi)襯侵蝕和側(cè)腦室周圍高信號(hào)程度的關(guān)聯(lián)性，可能有助于闡明側(cè)腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)產(chǎn)生的機(jī)制。側(cè)腦室周圍平滑的帽狀結(jié)構(gòu)如沿側(cè)腦室體向后蔓延則稱為“內(nèi)襯”（lining），當(dāng)內(nèi)襯狀高信號(hào)變寬時(shí)被稱為“光暈”，其組織的改變則類似于帽狀高信號(hào)區(qū)的組織變化。常可見(jiàn)側(cè)腦室壁的室管膜內(nèi)襯不規(guī)則或者部分中斷，膠質(zhì)化的組織形成邊緣結(jié)構(gòu)包繞側(cè)腦室腔壁。在緊鄰室管膜和室管膜下組織改變的旁邊，存在一個(gè)髓鞘染色明顯減少或缺失的區(qū)帶，提示髓鞘的缺失，且在靜脈周圍明顯，而無(wú)明顯證據(jù)顯示有相關(guān)的小動(dòng)脈粥樣硬化或者動(dòng)脈周圍組織改變。

2.2 深部／皮層下WMC 深部／皮層下WMC的組織病理學(xué)不完全相同。點(diǎn)狀白質(zhì)高信號(hào)一般不是由缺血所致，其最常見(jiàn)的原因是動(dòng)脈周圍間隙擴(kuò)大［1］。早期融合和融合的白質(zhì)高信號(hào)則多為缺血病灶，病理改變?yōu)橐幌盗胁煌潭鹊慕M織損傷，包括廣泛的血管周圍髓鞘疏松、輕度到中度的纖維缺失和不同程度的膠質(zhì)增生。融合改變常常不規(guī)則，大多界限清楚，為不完全的實(shí)質(zhì)破壞，伴局部完全梗死或梗死的過(guò)渡階段。

3 WMC的病情進(jìn)展

不同類型的WMC病情進(jìn)展速度有一定差異。目前，大多的研究者均認(rèn)為白質(zhì)病變的基線水平是隨后病情進(jìn)展的一個(gè)主要預(yù)測(cè)因素［2－3］。奧地利關(guān)于腦卒中預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，具有點(diǎn)狀白質(zhì)異常信號(hào)的患者，其病灶體積隨著時(shí)間的推移幾乎沒(méi)有增加，而那些在基線水平時(shí)就發(fā)現(xiàn)有早期融合或融合的WMC患者，隨訪3年和6年后其病灶體積分別增加了5和13cm3［3］。這些數(shù)據(jù)結(jié)合病理學(xué)研究的結(jié)果提示點(diǎn)狀白質(zhì)病灶來(lái)源比較復(fù)雜，且相對(duì)比較良性，而早期融合及融合病灶多為缺血性、進(jìn)展性和惡性。盡管光滑的側(cè)腦室周圍光暈被認(rèn)為是非缺血源性，但也顯示出病情進(jìn)展的趨勢(shì)，其進(jìn)展速度相對(duì)較快的原因可能與老年人常見(jiàn)的側(cè)腦室擴(kuò)大從而導(dǎo)致側(cè)腦室室管膜襯里破壞增加有關(guān)，后者會(huì)導(dǎo)致腦脊液向側(cè)腦室周圍白質(zhì)滲漏［4］。

此外，腦內(nèi)不同部位的病灶進(jìn)展情況也不同。深部腦白質(zhì)病變的體積增加要明顯大于側(cè)腦室周圍白質(zhì)病灶；額部白質(zhì)病灶進(jìn)展最快，枕部病灶則進(jìn)展最慢［2］。

4 分子病理學(xué)

很多研究均證實(shí)，側(cè)腦室周圍病灶的嚴(yán)重程度和側(cè)腦室室管膜的缺失相關(guān)，深部／皮層下 WMC則和小動(dòng)脈病變相關(guān)。MRC－CFAS研究對(duì) WMC的分子機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，缺氧能加重深部／皮層下白質(zhì)病變區(qū)域的分子改變，而對(duì)側(cè)腦室周圍的白質(zhì)異常沒(méi)有影響，進(jìn)一步支持上述不同部位WMC病因?qū)W猜測(cè)。此外，該研究還對(duì)白質(zhì)異常時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是側(cè)腦室周圍還是深部／皮層下病灶，均伴有嚴(yán)重的髓鞘脫失和小膠質(zhì)細(xì)胞增加［5］。在側(cè)腦室周圍的病灶中最常見(jiàn)的是纖維蛋白原陽(yáng)性的樹(shù)突狀的少突膠質(zhì)細(xì)胞、MAP－2陽(yáng)性的髓鞘再生性少突膠質(zhì)細(xì)胞和血小板衍生生長(zhǎng)因子α受體陽(yáng)性的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，提示白質(zhì)病變區(qū)域血－腦脊液屏障功能存在異常；此外側(cè)腦室周圍WMC區(qū)域常伴有異常高水平的分枝狀小膠質(zhì)細(xì)胞，而這些細(xì)胞多來(lái)源于外周，這可能也是血－腦脊液屏障破壞的結(jié)果［5］。而在深部／皮層下 WMC處，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞則多表現(xiàn)出阿米巴樣的表型，這種小膠質(zhì)細(xì)胞常常參與吞噬破碎的髓鞘產(chǎn)物，與缺血梗死病灶處小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)類似［6］。

5 危險(xiǎn)因素

WMC MRI上表現(xiàn)的多樣性提示其危險(xiǎn)因素可能也具有多樣性。LADIS研究對(duì)不同白質(zhì)病灶形式的各種危險(xiǎn)因素進(jìn)行了系統(tǒng)、深入地研究，對(duì)具有點(diǎn)狀、早期融合和融合WMC的3組人群進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與點(diǎn)狀白質(zhì)異常的個(gè)體相比，具有融合的白質(zhì)病灶的個(gè)體更年長(zhǎng)且有高血壓和卒中病史的個(gè)體更多［7］。此外，抽煙的數(shù)量、高膽固醇血癥和吸煙的交互作用均和融合的WMC相關(guān)［8］。

6 WMC與臨床

6.1 WMC與認(rèn)知功能下降 既往對(duì)癡呆的研究主要集中在神經(jīng)元方面，近十年來(lái)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)癡呆患者常伴有局灶或彌漫性WMC，且腦白質(zhì)病變和認(rèn)知功能的損害密切相關(guān)?？v向研究結(jié)果顯示，腦白質(zhì)病變患者存在顯著的記憶、視空間能力、注意和思維速度下降，主要以執(zhí)行功能和思維處理的速度下降最為明顯［9－10］，且具有融合白質(zhì)病灶的個(gè)體認(rèn)知功能下降最為明顯［11］。近期一項(xiàng)Meta研究結(jié)果顯示，在普通人群中WMC可以作為預(yù)測(cè)癡呆的一個(gè)獨(dú)立因素［12］。

WMC對(duì)認(rèn)知功能影響的機(jī)制可能為WMC損害了額－皮層下回路，但具體機(jī)制目前尚不十分清楚。有學(xué)者認(rèn)為，淀粉樣小血管病〔阿爾茨海默?。ˋD）的病理改變之一〕可能是WMC引發(fā)癡呆的機(jī)制之一，如果的確如此，腦萎縮可能會(huì)發(fā)生在腦白質(zhì)病變進(jìn)展之前。因此，Schmidt等對(duì)腦白質(zhì)病和腦萎縮的變化關(guān)系以及它們對(duì)認(rèn)知的影響進(jìn)行了縱向研究［11］，在基線時(shí)，受試人群無(wú)腦萎縮，但存在廣泛的 WMC；幾年后，這個(gè)人群的腦容量比在基線時(shí)無(wú)WMC的對(duì)照組顯著下降，提示在非癡呆的老年人WMC先于腦容量減少。當(dāng)然，對(duì)于皮層下小血管病、腦萎縮及其對(duì)認(rèn)知功能的影響的關(guān)系還有待更加深入地研究。

AD是引起老年人認(rèn)知功能下降最常見(jiàn)的病因?，F(xiàn)代成像技術(shù)的發(fā)展使人們對(duì)AD患者WMC的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步深入。對(duì)AD患者常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)進(jìn)行磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）和磁共振彌散張量成像（DTI）研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AD患者腦內(nèi)存在胼胝體壓部、額葉、顳葉、頂葉白質(zhì)結(jié)構(gòu)的選擇性損害，白質(zhì)通路完整性被破壞，這種損害可能繼發(fā)于AD相關(guān)病理改變所致的神經(jīng)纖維變性（沃勒變性）或軸突的丟失，也可能為原發(fā)性改變，如血管源性損害（包括動(dòng)脈粥樣硬化性和β淀粉樣蛋白沉積引起的淀粉樣腦動(dòng)脈病）［12］。研究還發(fā)現(xiàn)，MMSE 及 ADAS－Cog兩 項(xiàng)記憶相關(guān)評(píng)分與多個(gè)腦白質(zhì)區(qū)FA及MD值存在明顯相關(guān)性，提示白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其原因可能與髓鞘脫失引起神經(jīng)纖維傳導(dǎo)受損進(jìn)而導(dǎo)致軸索不應(yīng)期延長(zhǎng)有關(guān)。

血管性癡呆（VD）是AD之后第二常見(jiàn)的癡呆。在WMC的中老年個(gè)體中VD的比例較高，提示二者關(guān)系密切。VD患者WMC病理表現(xiàn)為白質(zhì)脫髓鞘和組織疏松、反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生、小血管的透明性變、管壁增厚、管腔狹窄或閉塞以及血管壞死。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為VD的WMC為小血管病變所致，其可能機(jī)制為:成人的腦白質(zhì)主要由皮質(zhì)長(zhǎng)髓支和髓質(zhì)深穿支等長(zhǎng)深穿支動(dòng)脈供血，很少或完全沒(méi)有側(cè)支循環(huán)，尤其是腦室周圍白質(zhì)為終末分水嶺區(qū)，當(dāng)各種原因造成灌注壓下降時(shí)，首先殃及的是該區(qū)域腦白質(zhì)，形成WMC。

6.2 WMC與偶發(fā)性腦卒中 大量研究表明，無(wú)論在高危人群還是普通人群，腦白質(zhì)病變均對(duì)未來(lái)腦卒中的發(fā)生有預(yù)測(cè)作用，白質(zhì)病變程度嚴(yán)重者腦卒中發(fā)病率明顯提高，且前者還影響梗死面積的大?。?3］。經(jīng)對(duì)血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，腦白質(zhì)病變和腦卒中仍然有著密切的相關(guān)性，提示W(wǎng)MC可能反映的是所有危險(xiǎn)因素的綜合效應(yīng)，或者在WMC和腦卒中之間還存在著其他的因素起作用。WMC還可預(yù)測(cè)腦卒中患者的預(yù)后，其程度越重者，腦卒中預(yù)后越不良。嚴(yán)重的WMC增加了缺血性腦卒中患者溶栓治療后出血的風(fēng)險(xiǎn)［14］。重度WMC與大面積出血相關(guān)，且與出血增加量相關(guān)。上述現(xiàn)象的原因可能是WMC具有影響腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)因子或者其損害了大腦的修復(fù)機(jī)制。

6.3 其他 LADIS研究結(jié)果顯示，在基線水平時(shí)具有獨(dú)立日常生活能力的WMC受試者，1年后日常生活能力即有所下降，3年后日常生活能力下降更明顯［15］。WMC引起的運(yùn)動(dòng)障礙常常表現(xiàn)為步態(tài)、姿勢(shì)控制和排尿控制障礙［16－18］。此外 WMC也可能和情緒改變?nèi)缫钟粲幸欢ǖ南嚓P(guān)性［19］。具有不同WMC的個(gè)體之間，受到病灶分布及體積的影響，臨床表現(xiàn)也有很大差異。LADIS研究發(fā)現(xiàn)，與那些開(kāi)始出現(xiàn)早期融合而后出現(xiàn)融合病灶的患者相比，具有點(diǎn)狀WMC的患者臨床表現(xiàn)差異較大。早期融合及隨后不同程度的融合加重的WMC預(yù)示患者3年內(nèi)日常生活能力明顯下降［15］。

7 WMC的影像學(xué)研究

現(xiàn)在越來(lái)越多在傳統(tǒng)MR成像中看不到的白質(zhì)損傷能夠被新的MR技術(shù)例如DTI、MTI顯示出來(lái)。動(dòng)物模型和尸體研究提示，DTI部分性的異向性和平均彌散率的增加以及MTI磁轉(zhuǎn)化率的增加和軸索的缺失、脫髓鞘及樹(shù)突損傷密切相關(guān)［17］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)病變部位的平均擴(kuò)散率、部分性異向性及磁轉(zhuǎn)化率較正常白質(zhì)部位明顯異常［20］。在MRI表現(xiàn)正常但超微結(jié)構(gòu)異常的白質(zhì)區(qū)域，其病變程度和DTI、MTR測(cè)量的異常程度之間有明顯的相關(guān)性，而與MRI上白質(zhì)異常的體積值相比，DTI、MTR測(cè)量值的異常和患者的臨床表現(xiàn)的關(guān)系更加密切。

綜上所述，盡管部分WMC的個(gè)體無(wú)臨床表現(xiàn)，但大量研究已經(jīng)證實(shí)它與認(rèn)知障礙、腦卒中、情緒障礙、步態(tài)和排尿障礙及日常生活能力的下降密切相關(guān)。積極開(kāi)展WMC的多維縱向研究可明確其病因、相關(guān)危險(xiǎn)因素以及其自然病程等，以便更好地開(kāi)展預(yù)防和治療性研究。

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