黃澄 李淑華

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，MS發(fā)病存在性別差異，全世界男女比例大約為1∶2，青春期該比例增至1∶4［1］。其發(fā)病高峰期在30歲左右，不少女性患者正處于育齡期，因此MS與妊娠的關(guān)系成為一個重要研究內(nèi)容。目前有關(guān)MS患者妊娠的研究多針對復(fù) 發(fā)－緩 解 型 MS（relapsing－remitting multiple sclerosis，RRMS）患者，而國內(nèi)有關(guān)妊娠過程中MS病程的變化，MS對妊娠結(jié)果的影響，以及妊娠期間MS治療的研究報道較少。本文對MS與妊娠關(guān)系的研究進行綜述，為女性MS患者圍妊娠期的相關(guān)問題提供理論依據(jù)。

1 妊娠對MS病情的影響

1.1 對MS發(fā)病率的影響 妊娠期MS患者的發(fā)病率一直是研究者們爭議的熱點。Thrower［2］調(diào)查了100例年齡在15～50歲的女性MS患者，患者在妊娠期內(nèi)沒有發(fā)病，但有9例在分娩后8個月內(nèi)發(fā)病，通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，分娩前8個月內(nèi)發(fā)病的危險性顯著低于分娩后8個月，但分娩后發(fā)病的危險率與非妊娠期無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 對MS復(fù)發(fā)率和疾病進展的影響 大多數(shù)研究認為妊娠對MS患者復(fù)發(fā)率降低有益。1998年Confavreux等［3］在12個歐洲國家進行了第一個大型的前瞻性研究（PRIMS研究）后認為，MS患者妊娠后平均復(fù)發(fā)率隨妊娠時間的延長而降低，特別是妊娠后3個月，但在產(chǎn)后的頭3個月內(nèi)惡化的危險性有所增加，之后的復(fù)發(fā)率與妊娠前無統(tǒng)計學(xué)差異。

一項多變量回歸分析研究結(jié)果顯示，277例妊娠的MS婦女中，妊娠與再次復(fù)發(fā)之間無獨立的相關(guān)性［4］。D’hooghe等［5］也提出，妊娠可為 MS的遠期預(yù)后帶來少許的益處，與未妊娠的MS患者相比，其致殘進展時間更慢。Goodin［6］通過5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，妊娠后患MS者與妊娠前患MS者相比，其發(fā)病至致殘的時間約長50%。以上研究均提示妊娠有延緩MS進展的作用，這與妊娠期間雌孕激素發(fā)揮保護性作用有關(guān)［7］。

1.3 哺乳對MS的影響 哺乳喂養(yǎng)對產(chǎn)后 MS復(fù)發(fā)率的影響存在著爭議。Langer－Gould等的最近一項研究表明，專門的哺乳喂養(yǎng)和伴隨的停經(jīng)能夠減輕產(chǎn)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險［8］。然而，最近大多數(shù)研究證明，哺乳喂養(yǎng)的母親與非哺乳喂養(yǎng)的母親在產(chǎn)后復(fù)發(fā)率上并無統(tǒng)計學(xué)差異，非哺乳喂養(yǎng)或喂養(yǎng)少于2個月的母親產(chǎn)后復(fù)發(fā)率僅輕微增加［9］。

2 MS對妊娠結(jié)果的影響

2.1 MS患者妊娠期的并發(fā)癥和分娩方式 大量研究已經(jīng)證明，與健康孕婦相比，MS孕婦自然流產(chǎn)率或產(chǎn)科并發(fā)癥無顯著增加。而一項來自挪威的回顧性研究經(jīng)對649例婦女的分娩方式進行分析發(fā)現(xiàn)，MS孕婦用器械助產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的幾率分別提高7.8%和17.2%［10］，這可能與 MS患者易出現(xiàn)疲勞、肌肉痙攣、感覺障礙等癥狀有關(guān)。

2.2 MS對新生兒的影響 MS對新生兒的影響目前尚存在爭議。多數(shù)研究認為，與健康孕婦相比，MS孕婦的新生兒并發(fā)癥無顯著增加，罹患MS亦沒有引起早產(chǎn)、小兒出生低體重、嬰兒死亡和致畸的危險增高［11］。不過最近一項薈萃分析報道顯示，10%的MS患者的早產(chǎn)嬰兒出生體重有輕微減少［12］，未經(jīng)治療的 MS母親與在懷孕及孕產(chǎn)期接受治療的MS母親所生的嬰兒相比體重減輕75 g［10］。

3 MS患者孩子的遺傳問題

目前認為MS是一個受遺傳和周圍環(huán)境因素影響的復(fù)雜疾病，迄今為止已發(fā)現(xiàn)超過70個的易感基因位點，父母一方患MS者，其孩子患有MS的風(fēng)險是一般人群的20～50倍，但發(fā)生率很低，只有3%～5%［13］。但目前產(chǎn)前檢測尚不能篩查出MS的遺傳性及傳播性。遺傳因素和環(huán)境因素共同影響其遺傳性，包括早年出生時日照時間［14］、母親是否帶有 MS致病源［15］、維生素 D的反應(yīng)性［16］、患者的性別［17］。

4 MS妊娠期間的藥物治療

目前MS的主要治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫球蛋白等。激素類藥物是MS急性發(fā)作和復(fù)發(fā)的主要治療藥物，在復(fù)發(fā)治療上具有很好的耐受性。MS的急性發(fā)作或復(fù)發(fā)一般采用3～5d的高劑量糖皮質(zhì)激素治療，以減少癥狀持續(xù)時間。然而，糖皮質(zhì)激素可透過胎盤，大多數(shù)的潑尼松龍和氫化可的松可通過胎盤轉(zhuǎn)化為少量活性代謝物，這些代謝物在產(chǎn)婦血清中約有十分之一的量傳至胎兒。到目前為止，尚無采用激素治療引起早產(chǎn)、死產(chǎn)、自然流產(chǎn)的報道。但有報道稱糖皮質(zhì)激素與新生兒畸形可能有關(guān)，并且具有抑制胎兒腎上腺功能的作用［18］。

RRMS患者可給予免疫調(diào)節(jié)劑治療，如注射用β－干擾素（IFN－β）和醋酸格拉默（GA），這些藥物能使其復(fù)發(fā)率減少30%［19］。目前公認不推薦在孕前期使用免疫調(diào)節(jié)劑，但許多專家擔(dān)心停止使用后會有復(fù)發(fā)的危險。在妊娠期間使用IFN－β和GA治療有效的數(shù)據(jù)雖然有限，但一般情況下療效可靠。一項包括388例接受IFN－β－1b治療的妊娠MS患者的研究顯示，與在妊娠前即停用IFN－β－1b治療4周以上的患者相比，其在受孕4周內(nèi)胎兒畸形的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但流產(chǎn)的風(fēng)險要大［20］。

妊娠期給予靜脈注射免疫球蛋白（immunoglobul intravenous，IVIG）是近年來治療MS的新方法之一，能改善MS患者的臨床癥狀，減少復(fù)發(fā)率。目前在靈長類動物實驗和人類個案報道中，尚沒有免疫球蛋白致畸的報道，也沒有充足的證據(jù)證實長期治療對患者有益?？紤]到IVIG有可造成無菌性腦膜炎、血栓形成和過敏等相對少見但較嚴重的不良反應(yīng)，建議對于處于孕期的患者應(yīng)該根據(jù)病情慎重選擇。

MS新型口服藥物是目前MS治療研究熱點之一，已進入Ⅲ期臨床試驗的藥物包括克拉屈濱（Cladribine）、芬戈莫德（Fingolimod，F(xiàn)TY720）、特立氟胺（Teriflunomide）、拉喹莫德（Laquinimod）和富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate）。其中芬戈莫德是首個被FDA批準用于治療MS的口服藥物，特立氟胺也在2012－9－12被FDA批準為治療MS的口服藥物。新型口服藥物雖能緩解MS患者癥狀，但選擇應(yīng)用時，需注意可能出現(xiàn)新的藥物安全性和耐受性問題。有關(guān)特立氟胺對動物研究結(jié)果顯示，該藥可損害胎兒，因此特立氟胺被定為妊娠用藥級別X，提示育齡期婦女在開始應(yīng)用該藥前必須進行妊娠測試以確定未孕，且在用藥期間采取有效避孕措施。芬戈莫德治療期間和中止后2個月內(nèi)育齡潛能婦女應(yīng)使用有效避孕措施。目前，諸多口服藥的臨床研究為MS的治療提供了新的希望和更多的選擇。但針對新的藥物安全性和耐受性問題，應(yīng)綜合評價每一種藥物在療效、安全性、耐受性、依從性，以及成本－效益等方面的優(yōu)劣。新型抗MS口服藥物是否能挑戰(zhàn)或替代一線注射劑型藥物，尚需進一步開展大型多中心隨機雙盲對照試驗，以獲得更多的臨床證據(jù)。

綜上所述，RRMS通常發(fā)生于育齡婦女，患者妊娠期的并發(fā)癥、分娩方式、對新生兒的影響及哺乳與健康孕婦相比基本相同，很多患有MS的女性在懷孕期間癥狀都有所緩解，表明妊娠對MS有保護作用。遺傳因素及環(huán)境因素共同影響疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，需要更深入地研究。在妊娠期間，糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白是相對安全的治療方法，新型口服藥物的療效尚需進一步研究。

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