郭瀟綜述，張健審校

兒童擴(kuò)張型心肌病的病因及預(yù)后

郭瀟綜述，張健審校

兒童心肌病是兒童發(fā)生心力衰竭的常見原因，其中擴(kuò)張型心肌病約占各類兒童心肌病的50%，在兒童心血管疾病中死亡率最高。兒童擴(kuò)張型心肌病可由多種原因引起，包括心肌炎、神經(jīng)肌肉疾病、家族性心肌病、遺傳代謝病等。起病時(shí)年齡＜6歲，射血分?jǐn)?shù)較高和診斷心肌炎提示預(yù)后較好。

兒童；擴(kuò)張型心肌病；病因；心力衰竭

心肌病是一組以心肌直接受累，影響心室收縮和（或）舒張功能為特征的疾病，它是兒童發(fā)生心力衰竭的常見病因。世界衛(wèi)生組織根據(jù)心臟的形態(tài)和病理生理特點(diǎn)將心肌病分為肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病/右室發(fā)育不良和未定型心肌病。其中擴(kuò)張型心肌病以心臟單個(gè)或雙心室腔擴(kuò)大和收縮功能減退為主要特征，通常會(huì)引發(fā)充血性心力衰竭。

根據(jù)報(bào)道，在18歲以下人群中，心肌病的年發(fā)病率約在1.13/100 000到1.24/100 000之間，男孩發(fā)病率略高于女孩（1.32/100 000 vs 0.92/100 000）[1-3]。擴(kuò)張型心肌病年發(fā)病率約為0.58/100 000左右，在各類型心肌病中約占50%；確診時(shí)患兒的平均年齡為1.5歲，約41%-50%的患者確診時(shí)年齡不足1歲，初診時(shí)6～12歲年齡組最少，約為14%。約70%～90%的患兒在確診時(shí)以心力衰竭以主要表現(xiàn)[1,2]。

擴(kuò)張型心肌病這個(gè)術(shù)語描述的是以心腔擴(kuò)大和收縮功能減退為主要特征的綜合征，而不是單一的疾病。多種病因可導(dǎo)致“擴(kuò)張型心肌病”樣的臨床表現(xiàn)。各種心臟疾病，如冠狀動(dòng)脈缺血、高血壓、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、心包疾病等均可以累及心肌。一些全身性疾病，如感染性疾病、代謝性疾病、結(jié)締組織疾病、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)肌肉疾病、先天性疾病、過敏性反應(yīng)及毒素作用等，也可累及心肌[1,4]。表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病的患兒中，僅有30%～40%可明確診斷病因；其中最常見的是病因是心肌炎（16%）和神經(jīng)肌肉疾?。?%），其他原因包括家族性心肌?。?%）、遺傳代謝性疾?。?%）和先天性畸形等[2,5,6]。

1 心肌炎

兒童心肌炎的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者可僅有心肌組織的炎癥性改變而沒有臨床癥狀，重者可出現(xiàn)心力衰竭、心原性休克甚至心原性猝死等。如果患者有典型病毒感染癥狀，如發(fā)熱、肌肉疼痛、呼吸道或消化道癥狀，同時(shí)合并超聲心動(dòng)圖提示心臟擴(kuò)張及收縮功能下降的表現(xiàn)，多考慮診斷心肌炎。超聲心動(dòng)圖提示僅有左心室收縮功能下降，不合并室壁變薄及左心室擴(kuò)大的心肌炎預(yù)后較好[7]。

與特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病相比，心肌炎患兒需要心臟移植或死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低[2,3]。但目前，尚缺乏診斷心肌炎敏感性及特異性均好的臨床檢查或診斷標(biāo)準(zhǔn)。在出現(xiàn)癥狀的前4周內(nèi)，心肌損傷標(biāo)志物如肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T及病毒抗體血清學(xué)檢查可協(xié)助診斷病毒性心肌炎[8]。心內(nèi)膜活檢“Dallas標(biāo)準(zhǔn)”曾作為心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但敏感性較低，僅有約30%懷疑心肌炎患者的活檢結(jié)果符合Dallas標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合臨床表現(xiàn)和聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測病毒基因組學(xué)也可診斷心肌炎；但有文章報(bào)道，用PCR方法在26名心肌炎患兒及13名擴(kuò)張型心肌病患兒心肌細(xì)胞中均可檢測出病毒基因組，心肌炎患兒中檢出12例（46%），而擴(kuò)張型心肌病患兒為6例（46%）；腺病毒在心肌炎患兒中多見，而腸病毒在擴(kuò)張型心肌病患兒中更多見[9]。心臟核磁可以發(fā)現(xiàn)灶性的心肌腫脹、水腫、微血管滲出等炎癥表現(xiàn)，釓增強(qiáng)顯像可以發(fā)現(xiàn)不可逆的心肌損傷[10]；在鑒別心肌炎及擴(kuò)張型心肌病方面有一定作用。

盡管病毒性心肌炎和擴(kuò)張型心肌病預(yù)后不同，但許多臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分病毒性心肌炎患者最終會(huì)發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病[11,12]；因此，病毒性心肌炎和擴(kuò)張型心肌病可能代表同一疾病的不同階段。

2 神經(jīng)肌肉疾病

與神經(jīng)肌肉性疾病相關(guān)的心肌病患兒多數(shù)患Duchenne或Becker肌營養(yǎng)不良，二者均為抗肌萎縮蛋白編碼基因dystrophy基因突變所致，遺傳方式為X-連鎖遺傳[13]。抗肌萎縮蛋白Dystrophin是一種肌細(xì)胞骨架蛋白，具有保持肌細(xì)胞細(xì)胞膜和肌質(zhì)網(wǎng)完整的功能；dystrophy基因的缺失或突變可導(dǎo)致肌肉變性壞死。典型肌營養(yǎng)不良患者的肌活檢可見肌纖維不同程度增大、變性壞死以及結(jié)締組織增生和脂肪浸潤。

肌營養(yǎng)不良患兒出現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病的表現(xiàn)多在青少年時(shí)期。Duchenne肌營養(yǎng)不良患兒常以骨骼肌表現(xiàn)為主，1歲以前運(yùn)動(dòng)發(fā)育基本正常，5歲左右起癥狀明顯，至約20歲時(shí)大多數(shù)患者因咽喉肌和呼吸肌無力死亡?；純涸诔霈F(xiàn)心功能不全的臨床表現(xiàn)之前數(shù)年，患者即可出現(xiàn)潛在的心電圖異常，或組織多普勒超聲、心臟核磁發(fā)現(xiàn)心肌功能異常。

Becker肌營養(yǎng)不良患兒多在5～10歲起病，至20～25歲喪失行走能力，可存活至40歲左右；其心肌病常比骨骼肌表現(xiàn)更重。有報(bào)道無癥狀心肌損害在Becker肌營養(yǎng)不良患兒中的比例可高達(dá)67%，主要表現(xiàn)為心電圖的束支傳導(dǎo)阻滯、II、III、avF、avL及V6導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)Q波；及無癥狀性肥厚型心肌病。40歲以后，約1/3的患者逐漸出現(xiàn)心悸、暈厥、呼吸困難和下肢浮腫等癥狀，表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭或心原性猝死。青少年男性擴(kuò)張型心肌病患兒如果合并肌酸激酶升高，需警惕Becker肌營養(yǎng)不良的可能[14]。

Dystrophy基因的其他變異還可能表現(xiàn)為X-連鎖遺傳的擴(kuò)張型心肌?。╔-linked dilated cardiomyopathy,XLDC），但沒有骨骼肌受累。這類XLDC臨床表現(xiàn)輕重不一，多數(shù)患者在15歲后至20歲發(fā)病，多因?yàn)榭焖龠M(jìn)展的心力衰竭在起病一年后死亡。女性XLDC基因攜帶者也可出現(xiàn)心肌病表現(xiàn)，但起病較晚，預(yù)后較好。患者和攜帶者均可檢測出肌酶升高；雖然臨床沒有骨骼肌受累表現(xiàn)，但骨骼肌活檢可見輕度肌病樣表現(xiàn)，如肌纖維增粗、細(xì)胞核增大及間質(zhì)結(jié)締組織增生；而心肌活檢則提示典型肌營養(yǎng)不良樣表現(xiàn)。免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，抗肌萎縮蛋白Dystrophin在骨骼肌中表達(dá)水平僅輕度降低，而在心肌組織中完全不表達(dá)。目前共發(fā)現(xiàn)有10余種與XLDC相關(guān)的Dystrophy基因變異熱點(diǎn)[13]。

3 家族性心肌病

擴(kuò)張型心肌病家族史或一級(jí)親屬中有35歲以下不明原因猝死的病史，提示患兒可能存在基因缺陷，為家族性心肌病。僅14.7%～19%的患兒在診斷擴(kuò)張型心肌病時(shí)有明確的心肌病家族史，但如果對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者一級(jí)親屬進(jìn)行心電圖及超聲心動(dòng)圖篩查，則發(fā)現(xiàn)家族性擴(kuò)張型心肌病的比例會(huì)升高到35%～65%[15]。家族性擴(kuò)張型心肌病臨床表現(xiàn)與其他擴(kuò)張型心肌病患兒沒有明顯區(qū)別。

目前為止，已發(fā)現(xiàn)超過20個(gè)基因與擴(kuò)張型心肌病有關(guān)，其中90%家族性擴(kuò)張型心肌病的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，X染色體連鎖遺傳約占5%～10%，其他遺傳方式如常染色體隱性遺傳和線粒體遺傳也有少量報(bào)道[16]。研究表明，不伴隨傳導(dǎo)障礙的致病基因通常定位于1q32（肌鈣蛋白 T）、2q31（肌聯(lián)蛋白）、2q35（結(jié)蛋白）、4q12（β-肌糖蛋白）、5q33（δ-肌糖蛋白）、9q13-22、10q21-23、14q11（β-肌球蛋白重鏈）、15q2（α-原肌球蛋白）、15q14（肌動(dòng)蛋白）。而伴隨傳導(dǎo)障礙的絕大多數(shù)定位于1q21的核纖層蛋白（lamin A/C）[17]。肌動(dòng)蛋白、α-原肌球蛋白和結(jié)蛋白基因突變常引起心肌細(xì)胞收縮力量的傳遞異常；β肌球蛋白重鏈和肌鈣蛋白T基因突變會(huì)導(dǎo)致肌小節(jié)產(chǎn)力功能障礙；肌糖蛋白在穩(wěn)定肌肉纖維膜及信號(hào)傳導(dǎo)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。一些編碼參與能量代謝反應(yīng)的酶的基因發(fā)生突變，也可以導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙，可影響小兒的生長發(fā)育，也可伴發(fā)擴(kuò)張型心肌病。

曾有觀點(diǎn)認(rèn)為家族性擴(kuò)張型心肌病預(yù)后較散發(fā)型差；但有文獻(xiàn)報(bào)道，分別隨訪69名非家族性心肌病患者及30名家族性心肌病患者5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者5年生存率沒有顯著差異，分別為55%（非家族性心肌病患者）和51%（家族性心肌病患者）；而對(duì)預(yù)后有主要預(yù)測價(jià)值的指標(biāo)為左室射血分?jǐn)?shù)＜30%[18]。

4 遺傳代謝病

遺傳代謝病是因維持機(jī)體正常代謝所必需的某種酶、運(yùn)載蛋白、膜或受體等的編碼基因發(fā)生突變，使其編碼的蛋白產(chǎn)物功能發(fā)生改變，而出現(xiàn)相應(yīng)的病理和臨床癥狀的一類疾病。它涉及氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、糖原、糖蛋白、金屬等多種物質(zhì)代謝的異常而致病[19]。大多遺傳代謝病為單基因遺傳病，少數(shù)為線粒體基因遺傳病[20]。這類疾病均為多器官受累，大多缺乏根治方法，常導(dǎo)致早夭或終身殘疾。

遺傳代謝性疾病引起心肌病的主要機(jī)制有以下三方面，過量代謝底物在心肌細(xì)胞的沉積、心肌細(xì)胞產(chǎn)能過程受損及對(duì)心肌有毒性作用的代謝產(chǎn)物生成。沒有心功能受損臨床癥狀的患者，仍可能存在亞臨床心肌病。超過半數(shù)患者（約63%）表現(xiàn)為肥厚型心肌病，或肥厚型心肌病合并收縮功能受損。表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病的患者在遺傳代謝性心肌病患者中僅占約21%，多見于粘多糖貯積癥、氧化磷酸化缺陷病、脂肪酸氧化/肉堿代謝缺陷病、和氨基酸/有機(jī)酸代謝病[2]。

盡管遺傳代謝病引起擴(kuò)張型心肌病較少，患擴(kuò)張型心肌病的患兒進(jìn)行常規(guī)篩查遺傳代謝病有利于早期發(fā)現(xiàn)并治療原發(fā)疾病，同時(shí)可輔助評(píng)估心臟移植的可行性。

5 預(yù)后

兒童擴(kuò)張型心肌病在兒童心血管疾病中死亡率最高，大多數(shù)患兒死于心力衰竭，而猝死較少見（發(fā)生率約0.7%～2.4%）[21]。根據(jù)文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，患兒診斷擴(kuò)張型心肌病后，1年生存率約90%，5年生存率約83%[22]；其中心臟移植治療和左心室輔助裝置顯著改善患兒的生存率。對(duì)于不同病因，患兒未死亡/心臟移植的復(fù)合終點(diǎn)率有顯著差異。其中心肌炎、遺傳代謝病預(yù)后較好，其5年未死亡/心臟移植率分別為73%，78%；而特發(fā)性擴(kuò)心病、神經(jīng)肌肉性疾病和家族性擴(kuò)心病患兒預(yù)后較差（5年未死亡/心臟移植率分別為47%，52%，59%）[3]。

對(duì)于兒童擴(kuò)張型心肌病的預(yù)后因素也有較多研究，但仍未能提出有效的危險(xiǎn)分層方案。起病時(shí)年齡＜6歲，射血分?jǐn)?shù)較高和診斷心肌炎提示預(yù)后較好[23,24]；如果患兒在治療6個(gè)月內(nèi)左室收縮功能有所恢復(fù)，提示預(yù)后較好，而收縮功能沒有改善則是死亡或心臟移植的預(yù)測因素。除了超聲心動(dòng)圖的一些測量數(shù)據(jù)能夠預(yù)測患兒的預(yù)后之外，有研究發(fā)現(xiàn)B型腦尿鈉肽＞300 pg/mL是死亡、心臟移植和心衰住院的強(qiáng)烈預(yù)測因素。

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100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心力衰竭診治中心

郭瀟 主治醫(yī)師 博士 主要從事心力衰竭研究 Email:luciaguo0526@163.com 通訊作者：張健 Email:zhangjian62@medmail.com.cn

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1000-3614（2013）05-0396-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.022

2013-04-18）

（編輯：王寶茹）