周 慧

(臨沂市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 臨沂 276002)

國內(nèi)外對于難治性腎病綜合征在目前尚無統(tǒng)一定義，大部分學者認為難治性腎病綜合征專指原發(fā)性腎病綜合征中經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后仍頻繁復發(fā)、激素依賴和激素抵抗的腎病綜合征〔1〕。頻繁復發(fā)是指短期內(nèi)多次復發(fā)，即患者對皮質(zhì)激素治療有完全效應，但在6個月內(nèi)有2次或1年內(nèi)有3次以上復發(fā)。激素依賴是指激素治療有效，激素減量或停藥后2 w內(nèi)復發(fā)〔2〕。激素抵抗是指使用足量潑尼松(龍)1 mg·kg－1·d－1或甲潑尼龍0.8 mg·kg－1·d－1，8 ～12 w 無效，局灶節(jié)段性腎小球硬化的判斷時間應延長為16 w〔2〕。難治性腎病綜合征患者由于病程較長，病情往往比較復雜，是目前臨床治療最為棘手和預后差的病種之一。

1 原因分析

1.1 與腎臟病理類型密切相關 頻繁復發(fā)型或激素依賴型原發(fā)腎病綜合征患者主要見于腎臟病理類型為腎小球微小病變和輕度系膜增殖性腎小球腎炎。而膜性腎病單用激素治療無效，必須同時加用細胞毒類藥物或免疫抑制劑，局灶階段性腎小球硬化癥需大劑量激素應用較長時間才可顯效，膜性腎病則對此類藥物無效，因此在臨床上可表現(xiàn)為激素抵抗型腎病綜合征。10年來的研究發(fā)現(xiàn)，5% ～10%的激素抵抗型腎病綜合征存在某些基因突變。

1.2 藥物使用不規(guī)范導致原發(fā)性腎病綜合征難治 糖皮質(zhì)激素是治療原發(fā)性腎病綜合征的主要藥物，在治療過程中使用原則可概括為“足量、慢減、適當維持”八個字，但在實際臨床工作中，由于各種各樣的原因，部分患者接受了劑量不足、減量過快，甚至自行停藥的不規(guī)范治療，導致腎病綜合征頻繁復發(fā)。

不注意藥物在吸收、代謝、排泄等環(huán)節(jié)因素，影響其療效的發(fā)揮。重度水腫的腎病綜合征患者由于胃腸道黏膜存在嚴重水腫，此時再使用口服劑型糖皮質(zhì)激素勢必影響藥物的吸收。合并肝功能損害的患者使用潑尼松，由于該藥需經(jīng)肝臟轉化為潑尼松龍而發(fā)揮作用，故影響其生物利用度。據(jù)臨床報道，卡馬西平和利福平可分別使?jié)娔崴升堅隗w內(nèi)的排泄速度增快60%和143%，從而降低潑尼松龍的血藥濃度。

1.3 各種并發(fā)癥影響治療效果

1.3.1 感染 目前認為感染是腎病綜合征的首要因素，同時也可能成為激素依賴產(chǎn)生的主要原因。主要為肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等引起的腹膜炎、胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等〔3〕。應用糖皮質(zhì)激素常加重細菌感染、特別是對結核菌的易感性增加。應用細胞毒類藥物則增加病毒如麻疹病毒、皰疹病毒的易感性。

1.3.2 低蛋白血癥 糖皮質(zhì)激素進入血液后，大部分與類固醇結合球蛋白及白蛋白結合，只有少量游離狀態(tài)的糖皮質(zhì)激素。低蛋白血癥時，激素在血液中游離濃度增高，代謝速度加快，作用時間相對縮短，療效相對減弱。

1.3.3 血栓、栓塞 腎病綜合征時存在高凝狀態(tài)，肝臟合成Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等凝血因子增多，抗凝血酶Ⅲ以及尿激酶等纖溶酶從尿中大量丟失，加之低蛋白、高脂血癥所致血液濃縮、血液黏稠度增加使凝血、血栓形成傾向更嚴重;加上不適當?shù)睦蛑委?，容易出現(xiàn)血栓、栓塞并發(fā)癥，特別是在出現(xiàn)深靜脈主干血栓，患者可出現(xiàn)腎病綜合征加重以及對激素抵抗。

1.3.4 急性腎損傷 嚴重低蛋白血癥可引起有效循環(huán)學容量不足，從而出現(xiàn)腎前性、特發(fā)性腎衰竭乃至急性腎小管壞死，患者可表現(xiàn)為激素抵抗。

2 治療對策

2.1 規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征的使用原則為“足量、慢減、適當維持”，臨床中可參考以下治療方案:(1)起始足量:1 mg·kg－1·d－1，口服 8 ～12 w，一般40～60 mg/d。(2)緩慢減量:足量治療后每2～3 w減10% ～20%，20 mg/d后減量更慢。(3)適當維持:以最小有效劑量(10～15 mg/d)適當維持治療，激素總療程半年至1年〔4〕。

2.2 積極治療各種并發(fā)癥

2.2.1 感染 感染一旦確立，需及時選用敏感、強效和無腎臟毒性抗生素治療，同時加強支持治療，調(diào)整激素用量。出現(xiàn)反復感染者可予丙種球蛋白100～200 mg/kg靜脈點滴，1次/2 w。

2.2.2 低蛋白血癥 攝入少量、高質(zhì)量蛋白0.7～1 g·kg－1·d－1;應用ACEI和(或)ARB降低腎小球內(nèi)“三高”狀態(tài)，改善腎小球濾過膜選擇通透性，減少尿蛋白丟失。

2.2.3 血栓、栓塞 對于血漿白蛋白低于20 g/L的患者應該給予抗凝治療。一般選擇華法林口服，需監(jiān)測凝血酶原時間，國際標準化比值(INR)需控制在1.8～2.0，腎病綜合征糾正之后可停藥;血栓、栓塞發(fā)生在6 h之內(nèi)，則應盡快進行溶栓治療;確診時已失去了治療時機，采用普通肝素、低分子肝素或華法林維持治療，強度為INR 2～3，持續(xù)半年至1年，緩慢撤藥。

2.2.4 急性腎損傷 血液透析治療可適當脫水，減輕腎間質(zhì)水腫，改善存活率;呋塞米可擴張血管，降低腎小血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率，調(diào)節(jié)腎內(nèi)血流分布，減輕腎小管和間質(zhì)水腫。

2.3 依據(jù)當前最佳循證醫(yī)學，針對不同病理類型采取個體化治療方案

2.3.1 微小病變型腎病 建議潑尼松40～60 mg/d，待尿蛋白轉陰3 d后減為20 mg/d，隔日頓服，4 w后再緩慢減量，至維持量連續(xù)使用12個月。在此基礎上可加用CTX(2 mg·kg－1·d－1，總量為 6 ～8 g)或 CsA(3 ～5 mg·kg－1·d－1，連用 6 個月)。最近也有學者使用MMF治療激素依賴或無效的NS患者，每次服用0.5～1.0，每日2次，治療半年，可使所有患者獲得緩解，其中63%可完全緩解。

2.3.2 系膜增生性腎炎 系膜輕度增生、無廣泛IgM和C3沉積者，可參照難治性微小病變的治療方案;系膜細胞增生顯著，激素治療反應較差，需加用細胞毒藥物。

2.3.3 局灶階段性腎小球硬化癥 潑尼松起始劑量為1 mg·kg－1·d－1治療12 ～16 w，以后緩慢減量，總療程6 ～12 個月。同時合用環(huán)孢素，具體方案與微小病變型腎病基本相同。一些非對照性的隊列研究結果顯示MMF〔5〕、FK-506對難治性FSGS有較好療效。

2.3.4 膜性腎病 首選足量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，CsA也是選擇的藥物之一，服用FK-506(0.05 mg·kg－1·d－1)治療6個月以后逐漸減量，總療程12個月，大部分可獲得緩解。

2.3.5 系膜毛細血管性腎小球腎炎 推薦使用抗血小板聚集藥物阿司匹林或雙嘧達莫聯(lián)合血管緊張素轉化酶抑制劑治療。

3 治療前景

對于原發(fā)性腎病綜合征的治療基本上針對免疫抑制與細胞增生的抑制，這方面的治療措施在自身免疫性疾病、抑制免疫抑制劑及腫瘤藥物方面有很大的進展，同樣對于難治性原發(fā)性腎病綜合征的治療也有借鑒作用。具體包括:(1)一些新型免疫抑制藥物如霉酚酸酯、來氟米特、他克莫司等。(2)從細胞生物學的角度有:抑制B細胞(利妥昔單抗)，腫瘤細胞因子阻滯劑(依那西普)，白細胞介素1抗體，針對信號轉導途徑的治療以及具有免疫抑制作用的細胞因子的應用如白細胞介素10等〔6〕。深入闡明腎小球疾病的發(fā)病機制和大量蛋白尿的原因，預防、阻斷并應用更有針對性的藥物干預免疫炎癥過程的不同環(huán)節(jié)，才能提高難治性腎病綜合征臨床療效，減少復發(fā)、激素依賴和激素抵抗。

1 劉 彤，李學旺.難治性腎病綜合征的治療進展〔J〕.臨床內(nèi)科雜志，1994;11:13-5.

2 中華醫(yī)學會.腎病綜合征診斷及治療指南〔J〕.臨床診療指南腎臟病分冊，2011:9-14.

3 Krensky AM，Ingelfinger JR，Grupe WE，et al.Peritonitis in childhood nephrotic syndrome〔J〕.Am J Dis Child，1982;136:732-6.

4 王海燕.免疫-炎癥抑制藥在腎臟疾病治療中的應用〔M〕.北京:人民軍醫(yī)出版社，2005:79-82.

5 趙明輝，陳香美，諶貽璞，等.霉酚酸酯治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床觀察〔J〕.中華腎臟病雜志，2001;3:86-8.

6 王海燕.腎病綜合征〔M〕.第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:940-60.