付建華 林秀英 孫玉紅

1978年世界第一例試管嬰兒在英國誕生，體外受精-胚胎移植術(shù)已讓廣大的不孕不育患者看見了曙光。1984年P(guān)orter等[1]應(yīng)用GnRH-a于IVF的COH垂體降調(diào)節(jié)取得成功。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，IVF-ET已成為一項(xiàng)較為成熟的助孕技術(shù)，由GnRH-a的不同用法而衍生出的長方案、短方案及超長方案、超短方案已廣泛應(yīng)用于COH中。Gramer等[2]報道，長方案所刺激發(fā)育的卵泡數(shù)多，卵母細(xì)胞回收數(shù)高，總結(jié)對比同時期長方案每個階段的成功率均高于短方案，也有報道長短方案的胚胎情況及妊娠率均無差異[3]。

促性腺激素釋放激素類似物在天然GnRH十肽基礎(chǔ)上的第6、10位以不同的氨基酸、酰胺取代原來氨基酸的結(jié)構(gòu)，使其在體內(nèi)不易被肽鏈內(nèi)切酶裂解，因而穩(wěn)定性大大增強(qiáng)，半衰期延長，且與GnRH受體的親和力也大為增強(qiáng)，從而使GnRH激動劑的生物學(xué)效應(yīng)增加50～200倍。GnRH-a在使用初期與垂體細(xì)胞的受體結(jié)合后會促使其分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)，引起用藥初期的激發(fā)作用(flare up effect)，而在用藥5～7 d后FSH和LH開始下降，14 d內(nèi)降低到基礎(chǔ)值以下，呈藥物去垂體狀態(tài)，繼發(fā)的效果是卵巢內(nèi)卵泡停止生長和發(fā)育。體內(nèi)雌激素處于低于卵泡早期甚至達(dá)絕經(jīng)期水平，從而達(dá)到降調(diào)節(jié)的作用[4]。

GnRH-a有長效制劑(3.75 mg/支)和短效制劑(0.1 mg/支)兩種劑型，有研究表明，長效GnRH-a標(biāo)準(zhǔn)劑量為3.75 mg，注射一支可在4周內(nèi)使血藥濃度維持在0.23 μg/L左右，垂體呈完全去勢狀態(tài)，注射40～45 d可完全吸收，垂體恢復(fù)功能[5]。長效GnRH-a的優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用方便，降低卵泡期LH水平，提高卵子質(zhì)量，可接受性和患者依從性強(qiáng)，提高工作計劃性，而且有研究表明，GnRH-a的應(yīng)用可改善子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)患者的生殖內(nèi)環(huán)境，Majatovic等[6-8]也報道了 GnRH-a預(yù)治療3～6個月可能會改善EMs患者IVF-ET的妊娠結(jié)局。但也有報道GnRH-a治療導(dǎo)致IVF周期中卵巢反應(yīng)性降低。一般認(rèn)為垂體降調(diào)節(jié)后的LH水平在0.5～2.5U/L之間對普通反應(yīng)的患者可以獲得正常的卵巢反應(yīng)，LH下降影響雌激素的分泌從而間接影響了內(nèi)膜容受性而影響種植，因而長期低LH 水平降低妊娠率[9，10]。另也有報道[11]長效 GnRH-a 的應(yīng)用對卵巢的過度抑制，造成Gn用量的增加，使用時間延長，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相應(yīng)增加。

短效GnRH-a制劑在臨床中應(yīng)用靈活，根據(jù)患者的具體情況選擇用藥劑量，但每天打針給患者帶來更多的痛苦和不便。Meta分析顯示，使用長效或短效GnRH-a對臨床結(jié)果無顯著影響[12]。

垂體降調(diào)后，GnRH-a與促性腺激素(Gn)聯(lián)合進(jìn)行COH時可改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，使卵泡發(fā)育同步化。募集到更多成熟卵泡，有效防止過早的黃體生成素(LH)峰，周期取消率從15% ～20%下降到2%[13]。在法國90%以上IVF-ET周期中使用GnRH-a，其中長方案最為常用[14]，長方案已作為一種經(jīng)典方案被大家熟知和認(rèn)可。但如何針對不同的患者選擇一種安全、合適、易于操控的COH方案一直是學(xué)者們關(guān)心和研究的熱點(diǎn)。

根據(jù)GnRH-a降調(diào)節(jié)特點(diǎn)，長方案一般均需應(yīng)用GnRH-a后14 d才能達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)開始啟動Gn[15]。GnRH-a降調(diào)節(jié)可起始于卵泡期，也可起始于黃體期，兩種用藥方法皆可以使垂體降調(diào)節(jié)，抑制內(nèi)源性的LH峰[16]。有學(xué)者認(rèn)為黃體期降調(diào)節(jié)將GnRH-a的急劇釋放作用限制在了黃體期，避免對竇卵泡的激發(fā)作用，對月經(jīng)周期正常的婦女研究表明此方案對E2的抑制更迅速而持久[17];而卵泡期降調(diào)節(jié)由于GnRH-a對竇卵泡的激發(fā)作用，會出現(xiàn)一個顯著的 E2升高。Ma等[18]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜種植窗期在低雌激素水平時開放時間延長，而高雌激素水平種植窗期則顯著縮短，認(rèn)為雌激素是影響種植窗期子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)鍵性因素。Gelety等[19]對月經(jīng)周期正常婦女分別在黃體期和早卵泡期給予GnRH-a5 d，發(fā)現(xiàn)后者血清中雄激素的含量高于前者，原則上這會對卵子的質(zhì)量產(chǎn)生影響。此外也有IVF中心報告兩種方案的妊娠率并無顯著差異[20]。Yim等[21]隨機(jī)對照研究全量和半量GnRH-a降調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)半量GnRH-a可降低抑制程度，改善卵巢的反應(yīng)性，獲得較多的卵子及類似的妊娠結(jié)局。另有1.25 mg長效GnRH-a用于垂體降調(diào)節(jié)取得較好效果的報道[22]。

盡管Yaman等研究結(jié)果提示垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)為血E2＜40pgml(146pmol/L)，內(nèi)膜厚度5.8 mm的敏感性為91.2%，特異性為33.3%[23]。經(jīng)典的降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)是Gn啟動前血清E2≤183.5pmol/L(50pg/m1)，LH＜5U/L，陰道 B 超檢測卵泡直徑5～10 mm或子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm[11];然而由于檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)的不同，目前各中心衡量垂體降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)尚難統(tǒng)一。合適的降調(diào)節(jié)方案在于使用最佳劑量的GnRH-a，既能防止取卵前出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰，又不至于因垂體過度抑制引發(fā)卵巢反應(yīng)不良和黃體功能不全，還能減少藥物不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用[15]。

總之，如何靈活的選擇GnRH-a的使用劑量、時間、Gn啟動時間，怎樣為不同的不孕不育患者提供更好的COH方案，盡可能的提高臨床妊娠率，減少患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)仍將是廣大學(xué)者關(guān)心和研究的熱點(diǎn)。

[1]Porter RN，Smith W，Graft IL，et al.Induction of ovulation for in vitro fertilization using buserelin and gonadotrophins，1984，2(8414):1284-1285.

[2]Cramer DW，Powers DR，Oskowitz SP，et al.Gonadotropin releasing hormone agonist use in assisted reproduction cycles:the influence of long and short regimens on pregnancy rates.Fertil Sertil，1999，72(1):83-88.

[3]Hazout A，de Ziegler D，Cornel C，et al.Comparison of short 7 day and prolonged treatment with gonadotropin releasing hormone agonist desensitization for controlled ovarian hyperstimula-tion.Fertil Sertil，1993，59(3):596-600.

[4]莊廣倫.現(xiàn)代輔助生育技術(shù).北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:111-112.

[5]Yim SF，Lok IH，Cheng LP，et al.Dose finding study for the use of long acting gonadotrophin releasing hormone analoges prior to ovarian stimulation for IVF.Hum Reprod，2001，16(3):492-494.

[6]Lessey BA.Medical management of endometriosis and infertility.Fertil Steril，2000，73:1089-1098.

[7]Mijatovic V，F(xiàn)lorijn E，Halim N，et al.Adenomyosis has no adverse effects on IVF/ICSI outcomes in women with endometriosis treated with long-term pituitary down-regulation before IVF/ICSI.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2010，151(1):62-65.

[8]Mohamed AM，Chouliaras S，Jones CJ，et al.Live birth rate in fresh and frozen embryo transfer cycles in women with endometriosis.Eur J Obstet Gyneeol Reprod Biol，2011，156(2):177-180.

[9]Alviggic，Clarizia R，MollA，et al.Outlook:who needs LH in ovarian stimulation?Reprod Biomed online，2006，12(5):599-607.

[10]Bjercke S，F(xiàn)edorcsak P，Abyholm T，et al.IVF/ICSI outcome and serum LH concentration on day 1 of ovarian stimulation with recombinant FSH under pituitary suppression.Hum Reprod，2005，20(9):2441-2447.

[11]Albuquerque LE，Saconato H，Maciel MC.Depot versus daily administration of gonadotrophin releasing hormone agonist protocols for pituitary desensitization in assisted reproduction cycles.Cochrane Database Syst Rev，2005，1(1):CD002808.

[12]Albuquerque LE，Saconato H，Maciel MC，et al.Depot versus Daily administration of GnRH agonist protocols for pituitary，desen-sitization in assisted reproduction cycles:a Cochrane Review.Hum Reprod，2003，18(10):2008-2017.

[13]van Voorhis BJ.Clinical practice.In vitro fertilization.N Engl J Med，2007，35(6):379-386.

[14]Bachelot A，Pouly JL，Devecchi A，et al.Contracept Fertil Sex，1998，26(3):463-465.

[15]孫海翔.長方案中有關(guān)垂體降調(diào)節(jié)問題的討論.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2008，17(6):407.

[16]Harrison RF，Drudy L，Kinsella CB，et al.A randomized prospective study of early follicular or midluteal initiation of long protocol gonadotrophin-releasing hormone in an in vitro fertilization program.Fertil Steril，1996，66(4):582-586.

[17]Gelety TJ，Pearlstong AC，Surrey ES.Short term endocrine response to gonadotropin releasing hormone agonist initiated in the early follicular，mid-luteal or laterluteal phase in normal cycling women，F(xiàn)ertil Steril，1995，64:1074-1080.

[18]Ma WG，Song H，Dsa SK，et al.Estrogen is a critical determinant that specifies the suration of the window of uterine receptivity for implantation.Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(5):2963-2968.

[19]Kang IS，Kuehl TJ，Siler-Khodr TM.The effect of treatment with gonadotropin releasing hormone analogues on pregnancy outcome in the baboon.Fertil Steril，1989，52:846-853.

[20]Uma Kondaveeti-Gordon，Robert F，Louise D，et al.A randomized prospective study of early follicular or midluteal initiation of long protocol gonadotropin-releasong hormone in an in vitro fertilization programe，F(xiàn)ertil Steril，1996，66:582-586.

[21]Yim SF，Lok IH，Cheung LP，et al.Dose-finding study for the use of long-acting gonadotrophin-releasing hormone analogues prior to ovarian stimulation for IVF.Hum Peprol，2001，16(3):492-494.

[22]張春暉，馬從順，張澍琛，等.低劑量長、短效達(dá)菲林在控制性超促排卵中的療效比較.生殖與避孕，2010，30(2):105-108.

[23]Yaman C，Ebner T，Sommergruber M，et al.Three-dimensional endometrial volume estimation as a predictor of pituitary down-regula-tion in an IVF-embryo transfer programme.Hum Reprod，2000，15(8):1698-1702.