潘 偉，劉世明

（廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科廣州心血管疾病研究所，廣東廣州 510260）

細(xì)胞死亡途徑包括非程序性細(xì)胞死亡即壞死（necrosis）和程序性細(xì)胞死亡（programing cell death，PCD）。程序性死亡又分為Ⅰ型PCD即凋亡（apoptosis）、Ⅱ型PCD（自噬性PCD）及其他PCD。自噬性PCD為自噬（autophagy）過度激活所致，不依賴caspase。細(xì)胞在缺乏營養(yǎng)和能量供應(yīng)時(shí)，部分胞質(zhì)與細(xì)胞器被包裹進(jìn)自噬體（autophagosome）中，與溶酶體（lysosome）融合形成自噬溶酶體（autolysosome），胞質(zhì)和細(xì)胞器成分被降解為小分子物質(zhì)，這些小分子物質(zhì)可以被重新利用合成大分子或者合成ATP。這就是細(xì)胞自噬的大致過程。自噬過程受不同的信號(hào)通路調(diào)控。下列信號(hào)途徑參與調(diào)控自噬過程:Ras蛋白腦組織同源類似物 Rheb蛋白（Ras homolog enriched in brain，是小G蛋白R(shí)as超家族成員之一）、mTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1）［1］、P38 MAPK（P38 mitogen-activated protein kinase，P38分裂素原活化蛋白激酶）［2］、IGF-1（insulin-like growth factor 1，胰島素樣生長因子1）、AMPK（AMP-activated protein kinase，腺苷酸活化蛋白激酶）-AktmTOR C1-ULK1（unc51-like kinase）［3］、Fox 轉(zhuǎn)錄因子 O（forkhead box O transcription factors）、Sirt1、BCL-2家族蛋白和乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）等。

基礎(chǔ)水平的自噬是細(xì)胞力圖在從惡劣條件下得以生存的保護(hù)性機(jī)制。自噬異常廣泛參與多種疾病的發(fā)生，在心血管疾病中的作用逐漸被人們關(guān)注。

1 自噬與心臟重構(gòu)

心臟重構(gòu)是心力衰竭的核心發(fā)病機(jī)制。心臟肥厚是反映心臟重構(gòu)的重要模型。主動(dòng)脈縮窄所導(dǎo)致的心臟肥厚小鼠，心臟自噬增強(qiáng)［4］。且心臟自噬水平峰值出現(xiàn)在造模后48 h，心臟自噬活性至少3周保持顯著上調(diào)。在心臟室間隔組織中表現(xiàn)更加明顯。研究者認(rèn)為，心臟自噬是應(yīng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激時(shí)的一種不良反應(yīng)。在各種心臟病引起的終末期心力衰竭患者中，心臟自噬活性也表現(xiàn)上調(diào)。因而，過度激活的心臟自噬水平可能參與了心臟重構(gòu)的病理生理過程。當(dāng)然，自噬的不足也在部分心臟重構(gòu)中被觀察到。自噬不足可能在老年性心肌肥厚中起作用。

2 自噬在冠心病中的作用

對(duì)于不同細(xì)胞的自噬或不同水平的自噬或疾病不同的發(fā)生階段，自噬會(huì)出現(xiàn)不一樣的效應(yīng)，可能會(huì)促進(jìn)疾病的進(jìn)展，也可能對(duì)機(jī)體起保護(hù)作用。

血管平滑肌細(xì)胞適度的自噬或者誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬可以穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，若血管平滑肌細(xì)胞過度自噬或者內(nèi)皮細(xì)胞的自噬增加會(huì)引起動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定和血栓的形成。依維莫司涂層支架通過抑制mTOR通路誘導(dǎo)自噬，選擇性地清除兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞，起穩(wěn)定斑塊作用。鈣離子拮抗劑通過調(diào)控自噬能夠抑制血管平滑肌增殖［5］。這些結(jié)果表明自噬在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程中扮演了重要的角色。

在缺血過程中，自噬受到抑制而再灌注過程中自噬被激活［6］。缺血與再灌注中，自噬發(fā)生了完全相反的變化。那么，在缺血再灌注過程中，自噬到底是對(duì)心臟起保護(hù)作用還是有害呢?結(jié)扎小鼠左冠狀動(dòng)脈制造急性心肌梗死模型。在急性心肌梗死后應(yīng)用巴弗洛霉素抑制自噬，能加重小鼠心梗后心功能不良和心肌重構(gòu);而應(yīng)用雷帕霉素激活自噬能得到相反的結(jié)果。在大動(dòng)物身上也得出類似結(jié)果［7］:心肌梗死術(shù)前10min使用氯霉素誘導(dǎo)自噬，豬的心肌梗死面積明顯縮小。自噬在缺血和再灌注階段所起作用迥異可以解釋為:在缺血和早期再灌注時(shí)，低水平的自噬能消化受損細(xì)胞器，供給氨基酸和游離脂肪酸，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞免受死亡;在再灌注期持久和長時(shí)間的自噬能過度降解必需蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。心肌缺血/氧預(yù)適應(yīng)可以激活自噬能介導(dǎo)心肌細(xì)胞耐受從而對(duì)心肌細(xì)胞起保護(hù)作用。缺血期的低水平的自噬有對(duì)抗心肌肥厚、抑制β腎上腺素和清除蛋白聚集物和損傷的細(xì)胞器。再灌注時(shí)的高水平自噬激活則可導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失。進(jìn)一步深入的研究［8］表明，缺血階段，通過AMPK途徑使自噬激活，對(duì)機(jī)體有利。再灌注階段，通過beclin1使自噬激活，對(duì)機(jī)體有害。

3 自噬在心肌疾病中的作用

心肌疾病譜廣泛。有原發(fā)性心肌病和繼發(fā)性心肌病。對(duì)于其發(fā)病機(jī)理尤其是原發(fā)性心肌病的認(rèn)識(shí)尚未深入。心臟自噬的改變可能在心肌疾病的發(fā)生發(fā)展中起作用。

擴(kuò)張型心肌病患者的心臟自噬上調(diào)［9］。整合素連接激酶（Integrin-linked kinase，ILK）是一種多功能激酶，它連接細(xì)胞外基質(zhì)和胞內(nèi)信號(hào)通路，ILK在心臟中激活能引起一系列心臟功能發(fā)生改變。給大鼠腹腔內(nèi)注射多柔比星制造擴(kuò)張型心肌病動(dòng)物模型，第5周行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，提示心功能受損和心臟自噬上調(diào)。隨后予以包含ILK cDNA的重組腺病毒載體在心肌內(nèi)注射。4周后檢測(cè)。結(jié)果提示，炎性細(xì)胞浸潤和心肌細(xì)胞變性改善，心肌細(xì)胞自噬泡減少，左心室擴(kuò)張和左心室功能受損和死亡率都能得到改善。研究者對(duì)新生鼠心肌細(xì)胞原代培養(yǎng)培養(yǎng)，在細(xì)胞層面研究，ILK基因過表達(dá)通過減少心肌細(xì)胞自噬對(duì)心肌細(xì)胞起保護(hù)作用。結(jié)蛋白相關(guān)心肌?。╠esmin related cardiomyopathy，DRC）中，可檢測(cè)到自噬的顯著增加［10］。白喉毒素（diphtheria toxin，DT）介導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡主要是自噬介導(dǎo)的［11］。敗血癥時(shí)，誘導(dǎo)自噬有心臟保護(hù)作用［12］。

從肥胖到代謝綜合征的發(fā)展過程中，心肌自噬發(fā)生相應(yīng)的改變［13］。O位 N-乙酰葡萄糖胺（O-linked attachment of β-N-acetylglucosamine，O-Glc-NAc）在糖尿病心臟病變中起作用。一項(xiàng)研究［14］對(duì)成年雄性糖尿病大鼠模型進(jìn)行研究，研究者發(fā)現(xiàn)O-GlcNAc能介導(dǎo)自噬水平抑制，能加劇糖尿病心臟在血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激時(shí)的損傷。而在另外的一些研究［15－16］中，結(jié)果顯示，糖尿病大鼠心肌細(xì)胞，存在微管相關(guān)蛋白1的輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，MAP1-LC3，簡(jiǎn)稱 LC3）高表達(dá)。LC3是自噬體膜標(biāo)志性蛋白質(zhì)。心臟自噬上調(diào)和心功能受損。也表現(xiàn)出糖尿病中心臟自噬水平迥然相反的變化。

4 自噬在其他心血管疾病中的作用

與心臟工作細(xì)胞比較，小鼠竇房結(jié)細(xì)胞自噬更加活躍［17］。因而，自噬可能參與了心律失常的發(fā)生。冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后并發(fā)心房顫動(dòng)患者的心臟自噬下調(diào)［18］。同時(shí)，也有研究［19］發(fā)現(xiàn)自噬在調(diào)控心臟分化中也起作用。研究者發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）信號(hào)通過抑制流出道心肌細(xì)胞自噬抑制心臟祖細(xì)胞早期分化，促進(jìn)胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells，ESCs）中胚層分化、隨后抑制心肌細(xì)胞中胚層分化。而抑制FGF信號(hào)能增加心肌細(xì)胞自噬，自噬的激活促進(jìn)了心肌細(xì)胞分化。所以FGF信號(hào)通過調(diào)控自噬而調(diào)節(jié)心臟干細(xì)胞分化，在心臟發(fā)育中起重要作用。自噬在先天性心臟病中的作用有待進(jìn)一步研究。自噬在心臟瓣膜病中的作用也有零星報(bào)道，自噬性PCD是鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的機(jī)制之一。嚴(yán)重的二尖瓣和三尖瓣反流時(shí)，過度激活的心肌自噬與心肌肌溶解有關(guān)［20］。

5 展望

總之，自噬維持心血管系統(tǒng)的正常生理功能，自噬的異常加速了心血管疾病的發(fā)生，在疾病的不同階段，自噬所起的作用也可能迥異。對(duì)于自噬在心血管疾病發(fā)病中的深入研究，可能提供疾病干預(yù)的新靶點(diǎn)?？赡苡型M(jìn)一步提高心臟重構(gòu)、嚴(yán)重心肌缺血和原發(fā)性心肌病的干預(yù)效果。

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