李 禮，馬康華，羅素新

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

20世紀60年代有研究發(fā)現(xiàn)口服比靜脈給予等量的葡萄糖能夠刺激胰腺β細胞分泌更多的胰島素，證實腸道存在內(nèi)分泌因子間接調(diào)控體內(nèi)血糖平衡，人們統(tǒng)稱這些腸道因子為腸促胰島素 (incretins)，先后鑒定出葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，同時發(fā)現(xiàn)GLP-1在人體多個系統(tǒng) (心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)中發(fā)揮著多效性，GLP-1對心血管的作用已日益受到關(guān)注，現(xiàn)就近年來這一方面的研究進行綜述。

1 GLP-1生物學(xué)特性

GLP-1是由37個氨基酸組成的生理性肽類腸道激素，分子質(zhì)量約為4 111.5，其N端區(qū)域與GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。GLP-1R屬于G蛋白偶聯(lián)受體，組織分布很廣泛，人類心肌細胞、心內(nèi)膜、冠狀動脈、血管內(nèi)皮及血管平滑肌均有分布，GLP-1R途徑是GLP-1發(fā)揮生物學(xué)功能的主要途徑。人體進食后腸道最初分泌的是無活性的37肽GLP-1(1～37)，需酶解切除N端6肽，成為GLP-1(7～37)，C末端甘氨酸作為底物產(chǎn)生GLP-1(7～36，約占腸道GLP-1總量80%)。后兩者有相同的生理活性和血漿半衰期(t1/2≤2 min)，易被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)降解，不適合作為臨床藥物使用。目前臨床上使用的GLP-1有兩種:第1種是GLP-1類似物，已經(jīng)在國內(nèi)上市的艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(liraglutide)，半衰期分別為3.5和13 h，皮下注射給藥;第2種是DPP-4抑制劑，如西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等，口服給藥。

2 GLP-1降低心血管疾病多重危險因素

2.1 降低血糖與血管收縮壓

利拉魯肽對糖尿病的療效與作用(liraglutide effect and actionin diabetes，LEAD)的大型臨床系列研究顯示:不同劑量的利拉魯肽單獨或聯(lián)合其他降糖藥物治療，能使2型糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)較基線水平降低1.0%左右，空腹血糖和餐后血糖明顯下降［1－2］。LEAD-4顯示利拉魯肽能降低收縮壓0.89 kPa，且發(fā)生在顯著的體質(zhì)量降低之前［2］，提示GLP-1直接通過脈管系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用。但GLP-1對舒張壓似乎沒有作用，甚至?xí)?dǎo)致輕微增加［3］。GLP-1對血壓影響的不一致性可能與給藥濃度、治療時間等不同有關(guān)，尚需進一步研究來明確。

2.2 減輕體質(zhì)量與改善血脂

GLP-1避免了其他多種降糖藥物增加體質(zhì)量的副作用。最近，一項長達2年的利拉魯肽聯(lián)合其他降糖藥物治療2型糖尿病患者結(jié)果顯示，其降糖同時顯著降低體質(zhì)量3.0 kg［4］，對非糖尿病患者同樣有效［5］。GLP-1減重功效主要是通過減少人體脂肪組織來實現(xiàn)［6］，由此帶來的好處之一是改善血脂，2型糖尿病患者分別接受艾塞那肽和西他列汀治療均能夠降低三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白［7］。DPP-4明顯降低2型糖尿病患者餐后血漿載脂蛋白B-48水平［8］，提示GLP-1可以通過減少腸道脂蛋白的生物合成和分泌來發(fā)揮直接降脂作用。

3 GLP-1對心血管的多種直接作用

3.1 改善血管內(nèi)皮功能

內(nèi)皮組織在保持心血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著至關(guān)重要的作用。研究表明GLP-1直接舒張小鼠腸系膜動脈［9］，抑制人類臍靜脈內(nèi)皮細胞糖基終末化產(chǎn)物受體基因的表達，減少晚期糖基化終產(chǎn)物對內(nèi)皮細胞的損害［10］。利拉魯肽通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)增加人臍靜脈內(nèi)皮細胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化，產(chǎn)生一氧化氮起到舒張內(nèi)皮的作用［11］。臨床研究發(fā)現(xiàn)無論是糖尿病或非糖尿病患者，低劑量持續(xù)輸入GLP-1均可引起血管舒張，增加血液流動［12］。

3.2 抑制炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，這種炎性表現(xiàn)涉及多種炎性組分和反應(yīng)過程。艾塞那肽抑制小鼠巨噬細胞的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達以及核因子-κB(NF-κB)的核轉(zhuǎn)位，通過環(huán)磷酸腺苷/蛋白激酶(cAMP/PKA)途徑發(fā)揮作用［13］。GLP-1還能夠降低超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，抑制血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)等炎性因子表達［9，14］。臨床實驗中利拉魯肽能顯著減少纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)、白細胞介素6(IL-6)、B-型鈉尿肽(BNP)和 CRP等生化標志物［15］。另外，GLP-1抑制單核/巨噬細胞遷移、黏附、平滑肌細胞增殖方面的作用已有報道。

3.3 減少心梗面積及心肌缺血/再灌注損傷

在眾多動物研究中觀察到GLP-1有減少心梗面積的作用。大鼠心臟缺血/再灌注(I/R)損傷模型中，GLP-1減少梗死面積約40% ～50%，該作用可能與GLP-1R、cAMP、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信號通路相關(guān)［16］。在豬心臟I/R研究中艾塞那肽減少心梗面積約39%，保護心梗后心臟舒縮功能，增加絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)磷酸化和上調(diào)BCL-2表達，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)水平，增加超氧化物酶歧化酶以及過氧化氫酶的活性［17］。對105名心梗病人急診行PCI同時給予持續(xù)靜脈滴注艾塞那肽約6 h，3個月后再次行心臟磁共振顯示心肌挽救指數(shù)(salvage index)提高了15%，相對應(yīng)的梗死面積減少了23%［18］。10名急性心肌梗死伴有左室功能障礙(EF＜40%)患者，直接血管成形術(shù)后給予GLP-1靜脈滴注72 h，立即超聲心動圖觀測患者左室射血分數(shù)從(29±2)% 增加到(39±2)%，顯著改善局部及整體左室收縮功能［19］。

3.4 抑制心肌細胞凋亡并改善能量代謝

心肌細胞凋亡對心肌損傷發(fā)揮著重要影響［20］，GLP-1能有效抑制乳鼠心肌細胞凋亡損傷指標(LDH活性、細胞凋亡率和caspaae-3活性)，通過啟動PI3K/Akt和MAPK途徑發(fā)揮抗細胞凋亡作用［21］。GLP-1還可以通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)通路減少HL-1細胞凋亡［22］。諸多研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1不但對心肌細胞，對于表達其受體的其他細胞具有普遍的抗凋亡作用，具體機制尚不清楚。心臟在受損情況下，能量供給方式由游離脂肪酸氧化變?yōu)橐匝茄趸癁橹鳎詼p少心肌耗氧量。早期研究發(fā)現(xiàn)GLP-1降低心肌乳酸和丙酮酸水平，提高心肌在I/R時對葡萄糖的利用，目前研究發(fā)現(xiàn)其機制與增加了GLP-1依賴性Akt的活化和葡萄糖轉(zhuǎn)運因子4(GLUT-4)的轉(zhuǎn)位有關(guān)［23］。GLP-1改善人類心衰時心肌能量代謝的研究也有報道，但大多是單中心小樣本研究。

4 展望

綜上所述，GLP-1在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著多重作用，尤其在減少心肌I/R損傷和抗凋亡作用方面有望成為潛在治療藥物，但其中的機制尚不完全清楚，進一步揭示GLP-1在心血管系統(tǒng)方面的生理作用及機制，為今后治療心臟疾病提供一種新方法，還需要更多更大規(guī)模的研究。

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