姜亞磊,閆曉英,狄 烊,孟天嬌綜述,金 宏,齊 玲*審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.2010級(jí)臨床本科班，2.病理教研室，吉林 吉林 132013)

·綜 述·

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與幾種腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

Therelationshipofvascularendothelialgrowthfactorandthedevelopmentofseveralkindsofcancers

姜亞磊1,閆曉英1,狄 烊1,孟天嬌1綜述,金 宏2,齊 玲2*審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.2010級(jí)臨床本科班，2.病理教研室，吉林 吉林 132013)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種分泌性糖蛋白，其具有促進(jìn)新生血管形成的作用，新生血管的形成是腫瘤生長(zhǎng)的必要條件，因此，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到了十分重要的作用。本文針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與幾種常見(jiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行綜述，以便更深入探討血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與腫瘤的關(guān)系。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；腫瘤；血管生成；發(fā)展

1 VEGF與肺癌

在我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率正逐年攀升，其中以肺癌的發(fā)病率最高。肺癌在其生長(zhǎng)過(guò)程中需要大量的氧和營(yíng)養(yǎng)，當(dāng)肺癌組織生長(zhǎng)超過(guò)23以后，就由新生血管來(lái)供給其生長(zhǎng)所必需的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)新生血管的形成也促進(jìn)了腫瘤的浸潤(rùn)與擴(kuò)散。非小細(xì)胞肺癌在肺癌中惡性度最高，呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)，它與血管生成的關(guān)系極為密切。

臨床研究表明，VEGF與肺癌新生血管具有明確的相關(guān)性，在正常肺組織中，VEGF的表達(dá)率僅為6.7%；而在肺癌組織中，VEGF的總陽(yáng)性率為70.2%[1]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VEGF一方面可以誘導(dǎo)肺癌血管生成，促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)；另一方面，VEGF還可能通過(guò)保護(hù)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞逃避化療藥引起的凋亡而參與肺癌耐藥[2-3]。在VEGF等作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶和纖溶酶原降解血管基底膜，同時(shí)腫瘤組織內(nèi)部新形成的微血管基膜不完善，這樣就使腫瘤細(xì)胞很容易直接進(jìn)入到血道中。而血液中存活的腫瘤細(xì)胞侵襲周圍器官時(shí)，可以通過(guò)VEGF等作用建立豐富的血管網(wǎng)，使腫瘤細(xì)胞在新的部位生長(zhǎng)及增殖[4]。VEGF在非小細(xì)胞肺癌患者中也有較高的表達(dá)，且VEGF表達(dá)與微血管密度、疾病進(jìn)展以及存活率都有明顯的相關(guān)性[5]。

總之，肺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移、耐藥等與VEGF有著密不可分的關(guān)系，有必要對(duì)其與肺癌之間的聯(lián)系進(jìn)行深入研究。

2 VEGF與肝癌

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatorcellular carcinoma，HCC)是全世界第五位常見(jiàn)惡性腫瘤，其病死率在惡性腫瘤中居第3位[6]。在我國(guó)，自20世紀(jì)90年代起，肝癌已上升為第2位癌癥殺手[7]。肝癌發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果，肝癌血管生成在其中具有重要的作用。肝癌作為典型的多血管腫瘤，其生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在肝癌組織中的表達(dá)明顯高于正常的肝組織[8]，比較正常人、肝炎組到肝癌組發(fā)現(xiàn)，VEGF水平隨著肝臟疾病的發(fā)展而逐步升高[9]。HCC的微血管密度(micro vessel density，MVD)明顯高于癌旁組織，VEGF與MVD之間呈正相關(guān)關(guān)系，VEGF的高表達(dá)和MVD增高為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了有利條件[10]。血漿中VEGF水平也可以作為判斷腫瘤侵襲血管能力的有效指標(biāo)[11]。另有文獻(xiàn)報(bào)道稱，血清VEGF可以作為肝癌患者介入治療療效的有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)[12-14]。因此，在HCC中，VEGF與肝癌的發(fā)生發(fā)展、侵入及療效的評(píng)價(jià)均相關(guān)，但其機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

3 VEGF與神經(jīng)膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占顱內(nèi)腫瘤的30%～50%[15]，而惡性腫瘤侵襲性生長(zhǎng)是一個(gè)多步驟的復(fù)雜過(guò)程。神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的高度浸潤(rùn)性往往很容易進(jìn)入周圍的腦實(shí)質(zhì)組織從而導(dǎo)致抗腫瘤治療的失敗和腫瘤的復(fù)發(fā)[16-17]。

Sasaki等用VEGF反義核苷酸體內(nèi)實(shí)驗(yàn)治療使膠質(zhì)瘤明顯受抑制，VEGF表達(dá)明顯下調(diào)，而對(duì)體外培養(yǎng)的瘤細(xì)胞無(wú)抑制作用，提示體內(nèi)抑瘤作用與抑制VEGF表達(dá)及抑制血管生成有關(guān)[18]。VEGF通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞或某些腫瘤細(xì)胞表面的兩個(gè)特殊受體fit-1和fik-1/KDR特異性結(jié)合，直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞新生血管的形成。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微血管旁VEGF免疫結(jié)合物是與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的膜受體結(jié)合，VEGF的旁分泌方式作用于瘤旁血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的靶受體，而VEGF與其受體相結(jié)合是血管形成的前提，兩者相結(jié)合后，強(qiáng)烈刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，且VEGF能增加血管通透性，滿足腫瘤快速增長(zhǎng)的需要，增加瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的機(jī)會(huì)，增加腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的幾率[19]。

由此不難看出，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的高度浸潤(rùn)與VEGF的高表達(dá)是密不可分的，VEGF能夠促進(jìn)新生血管的形成，從而為腫瘤細(xì)胞提供充足的營(yíng)養(yǎng)成分和氧，使腫瘤呈現(xiàn)彌漫性生長(zhǎng)。如果能進(jìn)一步的研究二者之間的關(guān)系，將為我們治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供新的思路和方法。

4 VEGF與乳腺癌

乳腺癌是女性排名第一的常見(jiàn)惡性腫瘤，其屬于多血管腫瘤，與其他惡性腫瘤一樣，其形成和發(fā)展受多種因素的影響，病因及影響預(yù)后的因素尚不能完全闡明。張鳳梅等[20]通過(guò)對(duì)VEGF的表達(dá)與乳腺癌的臨床病理特征的關(guān)系研究，表明VEGF的陽(yáng)性表達(dá)與患者年齡、腫瘤大小沒(méi)有明顯的相關(guān)性(P>0.05)，但與乳腺癌的病理分級(jí)有關(guān)，隨著分級(jí)的升高，VEGF的陽(yáng)性率也逐漸上升，差異有顯著性(P<0.05)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者VEGF的表達(dá)率明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，并且組間有顯著性差異(P<0.05)。這些表明，VEGF在乳腺癌的進(jìn)展過(guò)程中起重要作用，與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其機(jī)理可能是由于VEGF高表達(dá)使腫瘤血管生成增多，使腫瘤細(xì)胞得到更多的氧和養(yǎng)分，增殖加快，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)。因此，檢測(cè)VEGF的表達(dá)可作為臨床判斷乳腺癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的參考指標(biāo)。

由此可見(jiàn)，VEGF積極參與了乳腺癌新生血管的增殖過(guò)程，正是其作用促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和擴(kuò)散，所以進(jìn)一步研究VEGF與乳腺癌的關(guān)系是有深遠(yuǎn)意義的。

5 展 望

癌癥就像一個(gè)“黑夜幽靈”慢慢的侵蝕著人類健康的身體，如果我們不把這個(gè)“幽靈”扼殺在搖籃之中，那么就會(huì)使人們談“癌”色變，所以研究新型的醫(yī)療手段和方法去抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展已經(jīng)迫在眉睫。綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)幾乎每一種腫瘤的發(fā)生發(fā)展與VEGF都有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，VEGF能夠促進(jìn)新生血管的形成，為腫瘤細(xì)胞提供豐富營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸通道，所以抑制新生血管形成能達(dá)到控制腫瘤發(fā)展的目的。而我國(guó)是傳統(tǒng)中醫(yī)大國(guó)，從中藥中尋找有效的針對(duì)血管生成的抗癌活性成分對(duì)腫瘤的防治也會(huì)具有重要的意義。

[1] 曹冉華,李云霞,秦毅強(qiáng).血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與肺癌的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(4):550-552.

[2] 衛(wèi)小紅,馬愛(ài)群,邵 杰,等.肺耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌血管生成的相關(guān)性[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2010,31(1)：89-91.

[3] Tran J,Master Z,Yu J L,et al.A role for survivin in chemoresistance of endothelial cells mediated by VEGF[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(7):4349-4354.

[4] Beecken W D,Kramer W,Jonas D.New molecular mediators in tumor angiogenesis[J].J Cell Mol Med,2001,4(4):262-269.

[5] Farhat F S,Tfayli A,Fakhruddin N,et al.Expression,prognostic and predictive impact of VEGF and bFGF in non-small cell lung cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2012,84(2):149-160.

[6] El-Serag H B,Rudolph K L.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132(7):2557-2576.

[7] Wang Jiasheng,Huang Tiren,Su Jianjia,et al.Hepatocellular carcinoma and aflatoxin exposure in Zhuqing Village,Fusui County,People’s Republic of China[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2001,10(2):143-146.

[8] 楊紅春,李 永,馬 海.TP、VEGF在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及與肝癌血管生成的相關(guān)性研究[J].西部醫(yī)學(xué),2012,24(7):1265-1267.

[9] 林麗婷,胡望平,林志強(qiáng),等.血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子檢測(cè)在肝癌中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2004,19(1):47-48.

[10] 呂厚君.ICAM-1和VEGF在原發(fā)性肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].醫(yī)藥論壇雜志,2008,29(16):15-17.

[11] 宋 磊,呂 申.原發(fā)性肝癌TACE治療前后血漿VEGF水平變化及其與療效間相關(guān)性的研究[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,30(3):232-235.

[12] 向 昕,劉志偉,顧萬(wàn)清,等.TACE后肝癌微血管密度及VEGF表達(dá)與再手術(shù)治療[J].肝膽外科雜志,2004,12(1):24-26.

[13] 李 欣,馮敢生,鄭傳勝,等.肝動(dòng)脈化療栓塞對(duì)腫瘤血管生成影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華放射學(xué)雜志,2002,36(8):689-693.

[14] 李 欣,馮敢生,鄭傳勝,等.肝癌患者血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及動(dòng)脈化療栓塞對(duì)其影響的初步研究[J].中華放射學(xué)雜志,2003,37(12):1078-1081.

[15] 周洪語(yǔ),羅其中,沈建康.惡性腦腫瘤的治療新進(jìn)展[J].中華神經(jīng)外科雜志,2001,7(5):332-334.

[16] Scatena C D,Stewart Z A,Mays D,et al.Mitotic phosphorylation of Bcl-2 during normal cell cycle progression and Taxol-induced growth arrest[J].J Biol Chem,1998,273(46):30777-30784.

[17] Dantzig A H,Shepard R L,Cao Jin,et al.Reversal of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by a potent cyclopropyldibenzosuberane modulator,LY335979[J].Cancer Res,1996,56(18):4171-4179.

[18] Sasaki M,Wizigmann-Voos S,Risau W,et al.Retrovirus producer cells encoding antisense VEGF prolong survival of rats with intracranial GS9L gliomas[J].Int J Dev Neurasic,1999,17(5/6):579-591.

[19] Cao Yihai.Therapeutic potentials of angiostatin in the treatment of cancer[J].Haematologica,1999,84(7):643-650.

[20] 張鳳梅,李勝水,許 華,等.乳腺癌血管生成擬態(tài)及其與VEGF表達(dá)相關(guān)性的研究[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2012,20(11):2324-2327.

1673-2995(2013)04-0286-03

R363.1

A

吉林省教育廳項(xiàng)目(2012330)；吉林醫(yī)藥學(xué)院大學(xué)生科研基金項(xiàng)目(201206).

姜亞磊(1990-)，男(漢族)，在讀本科.

齊 玲(1974-)，女(漢族)，副教授，博士.

2013-03-06)

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又稱血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)[1]，它是一種分子量為40 000～45 000的分泌性糖蛋白，可以增加微血管的通透性，促進(jìn)血漿纖維蛋白原的外滲，產(chǎn)生纖維素網(wǎng)絡(luò)，這有利于腫瘤間質(zhì)及新生血管的形成；還可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)蛋白水解酶、組織因子、基質(zhì)膠原酶等，這不僅有利于新生血管的形成，而且有利于腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入血管或向鄰近纖維蛋白和結(jié)締組織基質(zhì)擴(kuò)散。因此，VEGF與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系密切。