楊 光，程慶礫，張冬梅，敖強國，張曉英，劉 勝

解放軍總醫(yī)院 南樓腎臟病科，北京 100853

病例資料

1 病史 患者男性，94歲，主因“反復低熱、間斷血痰、精神萎靡不振2個月”于2004年12月4日急診入院。患者于2004年10月因反復低熱、間斷咳血痰在我院檢查痰涂片發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌陽性，血結(jié)核三項陽性，門診診斷“肺結(jié)核”，給予異煙肼0.2 g，1/d、乙胺丁醇0.5 g，1/d和左氧氟沙星0.2 g，2/d治療。12月4日家人發(fā)現(xiàn)患者精神萎靡，面色蒼白、大小便失禁，測血壓為178/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，急診收治入院。既往有高血壓、冠心病、持續(xù)性心房纖顫等病史。

2 入院檢查 體溫36.8℃，呼吸18/min，血壓140/60 mmHg，貧血貌，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音及哮鳴音，有少量痰鳴音。心音強弱不等，律絕對不齊，心率60 ~ 92/min，雙側(cè)足背動脈搏動弱，余無明顯異常。血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)102 g/L，紅細胞計數(shù)(RBC)：3.3×1012/L，紅細胞比積(Hct)27.8%，平均紅細胞體積87 fl，平均血紅蛋白濃度330 g/L，網(wǎng)織紅細胞3.8%，白細胞9.9×109/L，血小板149×109/L；24 h尿蛋白定量0.272 g，血肌酐75.6 μmol/L(肌酐清除率：56.03 ml/min)，血清白蛋白：36.3 g/L，肝功正常，總膽紅素13 μmol/L，直接膽紅素2.8 μmol/L；血沉46 mm/h；痰涂片：找到抗酸桿菌0 ~ 1個/每視野；余無明顯異常。入院診斷：1)肺結(jié)核；2)心律失常，持續(xù)性心房纖顫；3)高血壓3級，極高危；4)冠心病，穩(wěn)定型心絞痛；5)慢性腎臟病3期；6)貧血原因待查。

3 抗感染治療 患者入院后繼續(xù)給予抗結(jié)核藥物治療，方案不變，后因飲食嗆咳出現(xiàn)嚴重的肺部感染，加用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、鹽酸萬古霉素等抗生素治療，但感染控制不佳，逐漸出現(xiàn)呼吸困難，于12月26日因呼吸衰竭予經(jīng)鼻氣管插管、行呼吸機輔助呼吸。此后反復出現(xiàn)肺部感染，先后應(yīng)用各種抗生素控制感染，間斷應(yīng)用血漿、免疫球蛋白等加強營養(yǎng)支持。治療過程中發(fā)現(xiàn)患者的貧血情況進行性加重，血紅蛋白(Hb)水平最低降至78 g/L(2004年12月31日)，考慮患者為高齡老人，營養(yǎng)不良狀況明顯，故在加強營養(yǎng)支持治療的同時，于12月30日起給予促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO，羅氏公司，6 000 U，皮下注射，3次/周)治療，并予補充鐵劑、葉酸和維生素等治療。治療后Hb水平上升不明顯，增加EPO劑量至20 000 U/周，但患者的Hb水平仍繼續(xù)下降，最低至61 g/L(2005年1月6日)，需每周輸注紅細胞懸液才能將Hb維持在70 ~ 85 g/L之間，多次復查網(wǎng)織紅細胞亦進行性降低，最低為0.2%，白細胞及血小板未見異常。

4 骨髓穿刺診斷 臨床高度懷疑血液系統(tǒng)疾病引起的貧血，故于2005年8月23日行骨髓穿刺涂片及骨髓活組織檢查，骨髓涂片結(jié)果：M∶E = 72.3∶1，粒系占86.8%，各階段細胞均見；紅系占1.2%，成熟紅細胞形態(tài)未見異常；淋巴細胞占9.4%。骨髓活檢提示髓系、巨核細胞生成活躍，紅系生成顯著減低，未見異常細胞浸潤灶。診斷考慮為純紅細胞再生障礙性貧血(pure red cell aplasia，PRCA)。

5 PRCA治療 我們懷疑為EPO抗體所致PRCA(但當時尚無EPO抗體檢查的條件，故未最后確診)，隨即于2005年9月2日停止使用EPO治療，并給予雄激素、人免疫球蛋白和間斷輸注紅細胞懸液治療，治療1個月后，Hb仍在66 ~ 87 g/L之間徘徊，病情無明顯好轉(zhuǎn)。經(jīng)多學科專家會診及查閱文獻后，最終我們考慮PRCA可能為抗結(jié)核藥物所致，故于2005年10月9日經(jīng)結(jié)核病?？漆t(yī)師會診后停用所有的抗結(jié)核藥(至此，抗結(jié)核治療已1年)。一周以后患者的Hb水平在不輸血的情況下可以保持在78 ~ 90 g/L，紅細胞計數(shù)逐漸增高至(3.02 ~ 3.47)×1012/L，平均紅細胞體積82 ~90 fl，平均血紅蛋白濃度318 ~ 325 g/L。停用抗結(jié)核藥物1個月后，患者咳嗽、咳痰等癥狀再次加重，集痰查抗酸桿菌為陽性、痰培養(yǎng)TB桿菌(+)，經(jīng)結(jié)核病?？漆t(yī)師會診后，確定患者結(jié)核復發(fā)，故加用了除異煙肼外的其他抗結(jié)核藥物。由于患者Hb水平上升緩慢，故2005年12月15日再次加用EPO并給予靜脈補鐵治療。20 d后患者的Hb水平上升至101 g/L，至2006年1月逐漸升高至113g/L，故逐漸停用EPO。此后患者在不用EPO及輸血治療的情況下，Hb、紅細胞計數(shù)均保持在正常范圍。

6 隨訪 2008年5月患者再次入院，復查血常規(guī)：血紅蛋白120 g/L，紅細胞計數(shù)：3.38×1012/L，紅細胞比積(Hct)34.4%，網(wǎng)織紅細胞1.55%，未再應(yīng)用EPO及輸血治療。2009年6月1日復查血常規(guī)3.05×1012/L，紅細胞比積(Hct)22.5%，血紅蛋白97 g/L。2009年6月5日患者因肺部感染、感染性休克死亡。

討 論

該患者為高齡老年人，因低熱、咳血痰、進行性貧血入院，入院后反復肺部感染，與此同時，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)進行性貧血，為正細胞、正色素性貧血，血小板數(shù)和白細胞計數(shù)均正常，當時考慮貧血原因可能是因為患者高齡、體弱、營養(yǎng)不良等，故給患者補充EPO、鐵、葉酸和維生素B12等治療，然而效果欠佳，患者Hb水平及紅細胞計數(shù)仍進行性下降，即使多次輸注紅細胞懸液也只能維持Hb在較低水平。經(jīng)骨髓活檢明確診斷為PRCA。

PRCA是指骨髓中紅細胞系顯著減少或缺如，而粒細胞系和巨核細胞系增生正常，臨床上可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。繼發(fā)性PRCA可繼發(fā)于感染、免疫性疾病、腫瘤、嚴重營養(yǎng)缺乏、藥物或化學物品中毒等。在此病例中，由于患者高齡、營養(yǎng)狀態(tài)差、反復肺部感染，起初我們懷疑為感染或營養(yǎng)不良導致的PRCA，但是當感染控制及營養(yǎng)狀態(tài)改善后，貧血仍未減輕；患者也無任何胸腺瘤及其他惡性腫瘤臨床證據(jù)，最終我們懷疑可能是藥物引起的PRCA。

目前，大約有30種藥物已被證實可引起PRCA[1]。在本病例中，開始我們考慮可能是EPO介導的PRCA，因為在充分補充鐵劑和葉酸的前提下，應(yīng)用EPO的過程中反倒引起貧血的加重，為此我們停用了EPO，停藥后血色素仍無改善，顯然EPO并不是致病的關(guān)鍵。我們進一步全面回顧了患者的所有用藥史，發(fā)現(xiàn)該例患者的Hb水平下降與使用抗結(jié)核藥物有關(guān)聯(lián)，即抗結(jié)核治療2周后患者的Hb水平開始輕度下降，故我們考慮患者的PRCA可能與抗結(jié)核藥物有關(guān)。果然，停用抗結(jié)核藥物1周后，患者的Hb水平開始逐漸上升，并擺脫了輸血治療?；颊呓Y(jié)核復發(fā)后，加用除異煙肼之外的其他抗結(jié)核藥，Hb水平依然可維持正常水平，由此我們可以得出是異煙肼導致了患者PRCA的結(jié)論。

藥物引起PRCA的臨床病例并不多，而異煙肼導致的PRCA迄今國內(nèi)外僅有14例報道[2-10]。在這些病例中，多數(shù)患者為男性(71.4%)，有11例發(fā)生在成人，年齡為32 ~ 81歲，平均年齡(59.81±16.64)歲，有3例發(fā)生在兒童，年齡為6 ~7歲。PRCA通常不會在應(yīng)用異煙肼治療后立刻發(fā)生，從給藥到發(fā)病通常的時間間隔為1 ~ 9個月，平均為(4.36±2.38)個月。所有的病例停藥后癥狀均有改善，從停藥到血紅蛋白水平恢復正常的時間間隔為4 ~ 60 d，平均(23.23±16.60) d。其中有3例患者再次應(yīng)用了異煙肼治療，結(jié)果PRCA會在2周 ~ 2個月的時間內(nèi)復發(fā)[2,5,8]，這3例病人停藥2周后再次復查了骨髓活檢，結(jié)果仍然提示為PRCA[5,8]。因此所有的證據(jù)都提示異煙肼會導致可逆性繼發(fā)性PRCA。異煙肼導致PRCA的發(fā)病機制尚不明確，有人認為是異煙肼的直接毒性作用或其代謝產(chǎn)物影響了紅細胞的生成[2,4]，還有人認為是免疫介導對骨髓紅系的抑制[6]。

PRCA的治療，首先應(yīng)停用或避免應(yīng)用可能致病的藥物，許多繼發(fā)性PRCA停藥后都可好轉(zhuǎn)；如停藥后仍無好轉(zhuǎn)可以應(yīng)用免疫抑制劑，如腎上腺皮質(zhì)激素，環(huán)孢素A等，也有報道稱可以加用雄性激素[11]。異煙肼介導的PRCA大多預后良好，在本病例中，患者為94歲老年男性，是目前國內(nèi)外報道的年齡最大的一例，患者一般情況差、基礎(chǔ)疾病多，且平時應(yīng)用的藥物也多(患者同時應(yīng)用了10多種藥物)，由此導致了診斷的困難。此外，雖然許多病例均提示停用異煙肼后PRCA就會治愈，而不需要再額外加用藥物，但是在本病例中，由于患者高齡、營養(yǎng)狀態(tài)差、慢性腎臟病的病史，我們繼續(xù)應(yīng)用了一段時間的EPO和鐵劑，促使患者貧血狀態(tài)更快的改善。

由于前些年報道的抗EPO抗體介導的PRCA較多見而且病變嚴重[12-15]，故臨床醫(yī)師對此保持有高度的警惕性，其主要臨床表現(xiàn)為患者應(yīng)用EPO的過程中出現(xiàn)進行性貧血。最近的研究發(fā)現(xiàn)，1998年以后使用重組人促紅細胞生成素α(rhEPO-α)相關(guān)PRCA發(fā)生率大幅增加的主要原因是rhEPO-α中加入的穩(wěn)定劑成分如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)和使用無涂層的橡皮塞，當貯存不當時，如在高溫環(huán)境放置時間過長，可能會導致rhEPO分子聚積，rhEPO抗原性改變，從而誘導抗體的產(chǎn)生。目前當相關(guān)技術(shù)改進后，rhEPO-α相關(guān)的PRCA的發(fā)生率迅速降低。有研究表明，慢性腎病患者體內(nèi)出現(xiàn)抗EPO抗體的幾率非常低，因此，使用EPO的患者沒有必要常規(guī)進行抗體的篩查。

綜上所述，本例患者為高齡老年人，入院后出現(xiàn)進行性貧血，經(jīng)骨髓穿刺活檢病理診斷證實為PRCA，起初我們懷疑與EPO抗體有關(guān)，最后才發(fā)現(xiàn)為異煙肼導致的PRCA，由于患者基礎(chǔ)疾病及合并用藥較多，造成了診斷和治療的困難。在臨床工作中，應(yīng)用EPO的患者出現(xiàn)PRCA，還要警惕其他可能的原因，如藥物或腫瘤等，本例患者為我們提供了臨床實證，準確及時地判斷病情可以避免寶貴醫(yī)療資源的浪費。

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