陳 歆，張志強(qiáng)，翟永志，繆媛媛，趙春洪，劉 昕，肖紅菊，劉 剛解放軍總醫(yī)院 發(fā)熱疾病科FUO研究小組，北京 100853

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)的病因診斷是常見的臨床難題之一[1]。國內(nèi)外研究表明，感染性疾病仍是FUO的主要病因，其中包括泌尿系感染(urinary tract infection，UTI)[1-2]。本文對FUO中UTI病例進(jìn)行回顧性分析，探討其＞3周仍無法明確診斷的原因，以提高對本病的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

1 研究資料 本院發(fā)熱疾病科2011年2月- 2012年12月符合FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)的UTI病例資料。FUO診斷標(biāo)準(zhǔn)：1961年P(guān)etersdorf和Beeson[3]的標(biāo)準(zhǔn)：1)發(fā)熱≥3周；2)體溫多次≥38.3℃(101℉)；3)住院經(jīng)一周詳細(xì)的檢查仍未明確診斷者。同時(shí)需滿足以上3個(gè)條件方可診斷。UTI診斷標(biāo)準(zhǔn)：2008年泌尿系統(tǒng)感染性疾病診斷治療指南[4]、臨床癥狀結(jié)合隨訪結(jié)果(符合以下一項(xiàng)即可診斷)：1)清潔中段尿培養(yǎng)連續(xù)兩次(同一菌株)，尿細(xì)菌數(shù)≥105菌落形成單位/ml；2)出現(xiàn)膀胱刺激征，伴清潔離心中段尿沉渣鏡檢白細(xì)胞數(shù)＞10/HFP。

2 研究方法 收集所有納入病例的臨床資料，根據(jù)性別和年齡進(jìn)行分組比較。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SSPS16.0軟件。定量資料以-x±s表示，進(jìn)行方差分析；分類資料用百分比表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般臨床資料 本研究共納入U(xiǎn)TI 48例，男性10例(20.8%)，女性38例(79.1%)，平均年齡57.8(15 ~ 83)歲，＜60歲27例，≥60歲21例；平均發(fā)熱時(shí)間90(21 ~ 760) d。見表1。

2 癥狀和體征 熱型多表現(xiàn)為間歇熱(34/48)，男性更為多見(P = 0.022 6)，年齡＜60歲和≥60歲組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.429 8)。半數(shù)伴有寒戰(zhàn)(24/48)，最高體溫多出現(xiàn)在白天(26/48)，絕大多數(shù)病例沒有膀胱刺激征(44/48)，性別及年齡(＜60歲和≥60歲組)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

3 尿常規(guī)檢查 清潔離心中段尿沉渣鏡檢白細(xì)胞數(shù)＞10/HFP女性多見(26/38，68.4%)；年齡＜60歲和≥60歲組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.852 5)。

4 病原學(xué) 尿培養(yǎng)陽性共19例，包括大腸埃希菌7例，白色念珠菌3例，光滑念珠菌2例，腸球菌、葡萄芽念珠菌、熱帶念珠菌、銅綠假單胞菌各1例；大腸埃希菌合并光滑念珠菌混合感染1例，白色念珠菌合并腸球菌混合感染1例；大腸埃希菌合并白色念珠菌、腸球菌感染1例。女性(18/38，47%)和≥60歲組(12/21，57.1%)尿培養(yǎng)陽性率較高 (P = 0.031 6，P = 0.028 2)。

5 隨訪 隨訪患者診斷符合與否以及愈后，截止2013年5月，平均隨訪12(5 ~ 24)個(gè)月，所有48例患者均確診泌尿系感染，其中電話隨訪40例，復(fù)診隨訪7例，1例患者隨訪期間死于心肌梗死。

討 論

研究表明FUO疾病譜已經(jīng)超過200種[5]，多為常見病和多發(fā)病，如UTI。普通UTI診斷并不困難，患者如有膀胱刺激征如尿頻、尿急、尿痛等癥狀，合并明確的尿常規(guī)、尿培養(yǎng)等陽性結(jié)果即可診斷[6]。然而，當(dāng)患者缺乏相應(yīng)的臨床癥狀和體征，尿常規(guī)和尿培養(yǎng)結(jié)果難以達(dá)到UTI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，則診斷較為困難，以致于長期無法確診。

臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，此類難以診斷的UTI患者主要表現(xiàn)為2種臨床類型：1)間歇高熱型，表現(xiàn)為規(guī)律間歇熱，有畏寒和寒戰(zhàn)，無膀胱刺激征，無其他明顯伴隨癥狀，每次發(fā)病多持續(xù)1 ~ 3 d，可遷延數(shù)月至數(shù)年；不發(fā)病時(shí)尿檢正常，發(fā)病時(shí)尿液有間歇短暫異常。對疑似此型患者我科分別在每次發(fā)病初起、第2天及第3天晨起查3次尿常規(guī)+尿培養(yǎng)，如無異常則下一次發(fā)病重查。2)不規(guī)則長期低熱型，表現(xiàn)為傍晚輕度畏寒發(fā)熱，體溫多在37.5℃左右，勞累或著涼后加重可達(dá)38.5℃以上，無膀胱刺激征，有時(shí)表現(xiàn)為夜尿次數(shù)略多(＞3次)，總夜尿量正常；尿液可見白細(xì)胞，但多在正常參考范圍之內(nèi)，尿培養(yǎng)有菌生長。此2型的診斷本研究均經(jīng)尿培養(yǎng)，依據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)給予敏感抗菌藥治療有效，經(jīng)隨訪證實(shí)確定UTI診斷。

本研究顯示，F(xiàn)UO中UTI病例大多缺乏典型的膀胱刺激征，伴隨癥狀和發(fā)熱時(shí)間在性別、年齡差異不明顯。但本組48例患者中共有34例表現(xiàn)為間歇熱，分析患者發(fā)熱期及間歇期特點(diǎn)，觀察到兩個(gè)現(xiàn)象：1)這種間歇熱表現(xiàn)為特征性的規(guī)律間歇熱，即規(guī)律出現(xiàn)的發(fā)熱期和間歇期，每次發(fā)熱的溫度基本相等，體溫最高峰出現(xiàn)的時(shí)間基本相同，發(fā)熱持續(xù)的天數(shù)基本相等，間歇期天數(shù)基本相同；2)男性患者大多表現(xiàn)為此種規(guī)律間歇熱，國內(nèi)亦見相似的個(gè)案報(bào)道[8]。但這兩個(gè)特征仍需更多病例研究證實(shí)。

表1 不明原因發(fā)熱中泌尿系感染患者臨床資料Tab. 1 Clinical data about UTI patients with FUO(n, %)

本組尿培養(yǎng)結(jié)果表現(xiàn)為女性及＞60歲的患者陽性率高，與通常研究中女性及老年人UTI感染情況相符[7,9]。在尿培養(yǎng)陽性結(jié)果中，仍以大腸埃希菌居多[10]，與相關(guān)文獻(xiàn)相比，本組患者細(xì)菌、真菌混合感染的所占比例亦不低，其中1例因連續(xù)多個(gè)周期，出現(xiàn)4次清潔中段尿培養(yǎng)均見大腸埃希菌、白色念珠菌、腸球菌，可以診斷為大腸埃希菌合并白色念珠菌、腸球菌感染。究其尿培養(yǎng)陰性可能的原因有：尿中抗生素的存在、泌尿系腫瘤、特發(fā)的間質(zhì)性膀胱炎、炎癥反應(yīng)，以及諸如支原體、衣原體、病毒等培養(yǎng)條件苛刻的病原體感染等[11]。我科擬診UTI的患者，均要求停用抗生素1周以后，于每次發(fā)熱初起及第2天、第3天的晨尿進(jìn)行正規(guī)清潔中段尿尿常規(guī)、尿培養(yǎng)；如1個(gè)周期的檢查未取得陽性結(jié)果，則連續(xù)多個(gè)周期重復(fù)上述檢查。部分患者多次復(fù)查尿常規(guī)可獲得陽性結(jié)果。本研究認(rèn)為以不明原因發(fā)熱為表現(xiàn)的UTI患者尿培養(yǎng)陰性還可能與以下因素相關(guān)：患者在非發(fā)病期尿中沒有細(xì)菌或真菌，但病原菌已經(jīng)定植于泌尿道中，在一定誘因作用下，細(xì)菌增殖到一定程度時(shí)患者排菌形成細(xì)菌尿，但此段排菌期持續(xù)時(shí)間短暫，錯(cuò)過此段時(shí)間尿培養(yǎng)通常將不能得到陽性結(jié)果，此段排菌期亦推測為患者體溫上升期；同時(shí)，本研究亦認(rèn)為此種反復(fù)的一過性排菌同樣是造成患者反復(fù)發(fā)熱癥狀的原因之一。常規(guī)的只留取一次晨尿用于尿培養(yǎng)檢查的做法因未吻合患者的排菌期，不利于得到陽性結(jié)果。建議留取患者每次發(fā)熱初起及第2天、第3天的晨尿進(jìn)行病原學(xué)檢查以提高結(jié)果的陽性率。

通常情況下，臨床醫(yī)師會(huì)首先給予UTI患者經(jīng)驗(yàn)性的抗生素治療，待尿培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回報(bào)后再給予針對性的抗生素治療。以FUO為表現(xiàn)的UTI患者，其病程長、病情相對穩(wěn)定，對于其治療方面，本研究認(rèn)為在患者生命體征平穩(wěn)前提下，盡量減少經(jīng)驗(yàn)性的抗生素治療；由于此類反復(fù)發(fā)作的UTI常有耐藥菌感染[9-10]，因此，建議先停用抗生素，留取尿樣送檢后根據(jù)病原學(xué)檢查及藥敏給藥更合理。本組患者遵循此原則治療，大部分患者得以治愈。

本研究表明，根據(jù)臨床特點(diǎn)，疑似UTI診斷的患者，反復(fù)、多次的尿常規(guī)、尿培養(yǎng)檢查，有助于明確診斷。

1 翟永志，劉剛．不明原因發(fā)熱病因診斷進(jìn)展［J］ .中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（16）：11-12．

2 Hayakawa K， Ramasamy B， Chandrasekar PH. Fever of unknown origin ： an evidence-based review［J］. Am J Med Sci， 2012， 344（4）：307-316.

3 Petersdorf RG， Beeson PB. Fever of unexplained origin ： report on 100 cases［J］. Medicine， 1961， 40（1）： 1-30.

4 陳山，高曉峰，果宏峰，等. 泌尿系統(tǒng)感染性疾病診斷治療指南（草案）［S］. 2008．

5 Knockaert DC， Vanderschueren S， Blockmans D. Fever of unknown origin in adults： 40 years on［J］. J Intern Med， 2003， 253（3）：263-275.

6 Lee JBL， Neild GH. Urinary tract infection［J］. Medicine，2007，35（8）：423-428.

7 Franco AV. Recurrent urinary tract infections［J］. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol， 2005， 19（6）：861-873.

8 周炯，陳政，馬小軍．多重耐藥銅綠假單胞菌引起復(fù)發(fā)性尿路感染一例［J］.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，34（3）：310-312.

9 Salvatore S， Salvatore S， Cattoni E， et al. Urinary tract infections in women［J］. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2011， 156（2）：131-136.

10 Lichtenberger P， Hooton TM. Antimicrobial prophylaxis in women with recurrent urinary tract infections［J］. Int J Antimicrob Agents，2011， 38S ：36-41.

11 Sheerin NS. Urinary tract infection［J］. Medicine，2011，39（7）：384-389.