趙春洪，張志強(qiáng)，肖紅菊，劉 剛

解放軍總醫(yī)院 發(fā)熱疾病科，北京 100853

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是內(nèi)科常見的疑難雜癥[1-2]。組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)合并橋本甲狀腺炎(hashimoto's thyroiditis，HT)及自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)發(fā)生在同一病人臨床罕見?，F(xiàn)就我院發(fā)熱疾病科收治的以不明原因發(fā)熱就診的壞死性淋巴結(jié)炎合并橋本甲狀腺炎、自身免疫性溶血性貧血1例分析報告如下。

病例資料

1 病史及查體 患者女，56歲，主因發(fā)熱伴肌肉酸痛24 d于2012年4月8日入院。患者無誘因于24 d前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40℃，伴咽痛、畏寒、寒戰(zhàn)、全身肌肉酸痛，退熱時伴全身大汗，無胸悶憋氣、頭暈頭痛、惡心嘔吐。當(dāng)?shù)匕础案忻啊庇杩诜幹委煟? ~ 3 d后軀干皮膚見紅色斑丘疹，考慮“過敏”予“息斯敏”治療，當(dāng)天下午皮疹消褪。4 ~ 5 d后咽痛，就診于社區(qū)醫(yī)院，查扁桃體腫大伴散在潰瘍，診斷“化膿性扁桃體炎”，予“左氧氟沙星、氨曲南”靜滴4 d抗感染治療，咽痛消失，仍發(fā)熱，每天下午5 ~ 6時畏寒、體溫37 ~38℃伴肌肉痛，曾有指間關(guān)節(jié)腫痛，無大關(guān)節(jié)痛。轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)厥袇^(qū)醫(yī)院，診斷“發(fā)熱待查”，予以“左氧氟沙星”加“阿奇霉素”聯(lián)合抗炎，治療無效，后改用“舒普深”、“泰能”，效果不佳。當(dāng)?shù)卦谩暗厝姿伞?具體量不詳)，體溫維持正常約20 h后仍發(fā)熱來京收入我科?；颊甙l(fā)病以來體力減退，食欲食量、睡眠情況一般，體重下降約5 kg，大小便正常。既往史：2年前因室上速行射頻消融術(shù)，同年行膽囊切除術(shù)。查體：體溫38.5℃，脈搏95/min，血壓107/68 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)。貧血貌，全身皮膚濕冷。甲狀腺彌漫性Ⅱ度腫大，無壓痛、震顫、血管雜音。雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大，壓痛，腹股溝可觸及多個花生大小淋巴結(jié)，無壓痛。脾大，肋下1 cm。余查體未見明顯異常。

2 血常規(guī)、血沉、血生化等結(jié)果 入院時：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)2.83×1012/L，血紅蛋白(Hb)85 g/L，平均紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度三項(xiàng)指標(biāo)均正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)10.15×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.9%，淋巴細(xì)胞8.4%，單核細(xì)胞6%，血小板230×109/L， C-反應(yīng)蛋白11.9 mg/dl，白細(xì)胞介素- 6 71.38 pg/ml；血沉 104 mm/h；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶54.4 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶92.1 U/L，乳酸脫氫酶588.3 U/L，總蛋白61.4 g/L，白蛋白29.1 g/L，總膽紅素、直接膽紅素、尿素及肌酐正常。入院第15日：Hb降至最低56 g/L，RBC 1.98×1012/L，平均紅細(xì)胞容積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白及平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度均正常，WBC 9.11×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.6%，淋巴細(xì)胞14.1%，單核細(xì)胞3%，血小板103×109/L，C-反應(yīng)蛋白15.5 mg/dl；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶121.7 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶341.2 U/L，乳酸脫氫酶升高至1 764 U/L，總蛋白56.4 g/L，白蛋白26.9 g/L，總膽紅素及直接膽紅素正常，尿素、肌酐正常。

3 抗人球蛋白直接試驗(yàn)(直接Coomb'S試驗(yàn)) 陽性(+++)。網(wǎng)織紅細(xì)胞百分率一次正常(0.42%，入院16日)，一次降低(0.19%，入院20日)。腫瘤標(biāo)志物：血清鐵蛋白＞2 000.00 ng/ml。

4 感染相關(guān)指標(biāo) 巨細(xì)胞病毒(CMV)、HIV、丙肝、乙肝、梅毒、弓形體、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、呼吸道合胞病毒抗體均陰性；結(jié)核桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)陰性；軍團(tuán)菌、肺炎支原體、衣原體抗體均陰性；降鈣素原正常，內(nèi)毒素陰性，真菌D葡聚糖檢測陰性；3次血培養(yǎng)均陰性。

5 自身免疫相關(guān)指標(biāo) 抗核抗體滴度1∶160陽性(顆粒)；抗核周因子、抗Jo-1、抗Scl-70、抗雙鏈DNA、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗著絲點(diǎn)、抗核小體抗體、組蛋白抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗nRNP/Sm抗體、抗角蛋白抗體、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體過篩試驗(yàn)、抗增殖細(xì)胞核抗原抗體、抗雙鏈DNA抗體滴度均陰性。補(bǔ)體C3159 mg/dl正常、補(bǔ)體C449.8 mg/dl輕度升高，總補(bǔ)體效價測定升高61.4 U/ml(參考值23 ~55)。免疫電泳正常。

6 甲狀腺功能 血清甲狀腺素測定132.5 nmol/L、血清三碘甲腺原氨酸測定1.86 nmol/L，、血清游離T3測定3.97 pmol/L、血清游離T4測定14.42 pmol/L及血清促甲狀腺激素測定2.05 mU/L均正常；抗甲狀腺球蛋白抗體測定137.3 IU/ml及抗甲狀腺過氧化物酶抗體測定639.9 IU/ml均升高。

7 影像學(xué)檢查 B超示：脾大，厚5.5 cm，長12.8 cm；脾多發(fā)稍高回聲；左腎囊腫；甲狀腺彌漫性病變，甲狀腺多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)建議穿刺活檢。18F-FDG PET/CT檢查示：甲狀腺腫大，雙側(cè)腺體內(nèi)可見多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，部分融合成團(tuán)，以左葉為著，伴異常放射性濃聚，SUVmax7.77。雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，放射性濃聚，SUVmax3.83。雙側(cè)腋窩見多個腫大淋巴結(jié)，伴異常濃聚，SUVmax6.64。腹股溝多個較對稱略增大淋巴結(jié)，輕度放射性攝取，SUVmax3.0。脾臟大。印象：甲狀腺兩葉多發(fā)高代謝灶，頸、腋窩多發(fā)異常高代謝腫大淋巴結(jié)，考慮甲狀腺癌伴淋巴轉(zhuǎn)移可能性大，建議穿刺活檢。脾大，腎囊腫。

8 病理 甲狀腺穿刺病理：(甲狀腺密度不均勻區(qū)穿刺組織)甲狀腺濾泡增生，部分濾泡嗜酸性變，間質(zhì)淋巴組織增生、淋巴濾泡形成，考慮為橋本甲狀腺炎。切除腋窩完整淋巴結(jié)活檢病理回報：腋窩淋巴組織增生性病變，富于核碎屑。免疫組化染色 ：ALK(-)，Bcl-2(-)，CD3(T 細(xì)胞 +)，CD10(-)，CD20(B 細(xì)胞 +)，CD30(-)， CD68(+)，EMA(-)，Ki-67(+50-75%)，CK(-)，MPO(-)。結(jié)合免疫組化結(jié)果考慮為組織壞死性淋巴結(jié)炎。骨髓穿刺活檢回報骨髓增生活躍，紅系增生不良。

9 診斷及治療 患者入院后觀察發(fā)熱特點(diǎn)，只予“新癀片”對癥處理，停用其他所有藥物，仍每天發(fā)熱，體溫最高38.9℃，無明顯規(guī)律，最高峰多在下午，外周血C-反應(yīng)蛋白仍較高，5日后予“哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、依替米星”聯(lián)合抗感染治療，體溫較前稍下降，最高38.5℃，但患者入院12 ~ 15 d再次發(fā)熱頻繁，體溫上升較快，畏寒明顯，體溫最高40.2℃，伴有惡心嘔吐，貧血加重，于第15日換用“亞胺培南/西司他丁、莫西沙星”抗感染并輸血改善貧血。結(jié)合患者長期發(fā)熱伴關(guān)節(jié)肌肉痛、一過性皮疹、甲狀腺腫大、腋窩及腹股溝淋巴結(jié)腫大、貧血的臨床表現(xiàn)及直接Coomb's試驗(yàn)陽性，超聲、18F-FDG PET/CT檢查、淋巴結(jié)、甲狀腺活檢、骨穿等回報的結(jié)果考慮患者明確診斷為壞死性淋巴結(jié)炎合并橋本甲狀腺炎及繼發(fā)性自身免疫性溶血性貧血。入院16 d給予患者規(guī)律輸注甲基潑尼松40 mg，1次/d，第1天體溫即降至正常，全身情況逐漸好轉(zhuǎn)，貧血改善，頸部、腋窩淋巴結(jié)較前減小，壓痛減輕。體溫正常5 d后停用抗生素。體溫正常1周后改甲潑尼龍片12 mg，口服，1次/8 h，病情平穩(wěn)于2012年5月3日出院。

討 論

不明原因發(fā)熱的診斷關(guān)鍵在于找出病因，臨床上主要應(yīng)鑒別4類疾病，即感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及其他可引起發(fā)熱的疾病如藥源性發(fā)熱等[1-5]。本例患者臨床特點(diǎn)主要為長期發(fā)熱，熱型不規(guī)則，發(fā)熱時伴畏寒、寒戰(zhàn)，病初有咽痛、關(guān)節(jié)肌肉痛、一過性皮疹、頸部及腋窩淋巴結(jié)腫大、甲狀腺增大、貧血，抗感染治療曾有效。感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及其他可引起發(fā)熱的疾病如藥源性發(fā)熱均有可能。入院后完善相關(guān)化驗(yàn)檢查，停用原來所用的所有藥物5 d，仍發(fā)熱，基本可以排除藥物熱的可能。在我院住院過程中給予患者抗感染治療無明顯效果，結(jié)合化驗(yàn)檢查及淋巴結(jié)切除活檢、甲狀腺穿刺活檢除外感染性疾病、惡性腫瘤后明確診斷。

組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎又稱亞急性壞死性淋巴結(jié)炎、菊池-藤本病或菊池病(Kikuchi's disease，KD)，是一種臨床少見的淋巴結(jié)反應(yīng)性增生病變。常易誤診為惡性淋巴瘤、淋巴結(jié)核、急性淋巴結(jié)炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥及癌癥淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。臨床特點(diǎn)主要為長期發(fā)熱，不規(guī)則熱型多見，常伴畏寒、乏力；淋巴結(jié)腫大，以頸部淋巴結(jié)為主，多有壓痛，淋巴結(jié)質(zhì)地偏韌，邊界清，活動度好；肝脾可有輕度腫大，可見一過性多形性皮疹；外周血白細(xì)胞數(shù)常減少，血小板可有減少，血沉增快，乳酸脫氫酶升高；抗生素治療無效，糖皮質(zhì)激素治療有效[5-9]。臨床也有部分患者的外周血白細(xì)胞及粒細(xì)胞無降低者[10]，診斷依靠淋巴結(jié)病理檢查。組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎在組織學(xué)上分為3種類型：增生型(主要為增生的組織細(xì)胞，漿細(xì)胞樣單核細(xì)胞，核碎片和嗜酸性凋亡細(xì)胞)、壞死型和黃色瘤型。低倍鏡下，淋巴結(jié)被膜下或副皮質(zhì)區(qū)有楔形淡染區(qū)；高倍鏡下，組織細(xì)胞灶性壞死及核碎片。免疫組織化學(xué)檢查，淋巴結(jié)中可見灶性或簇狀增生的CD68或MPO陽性的組織細(xì)胞[8,11]。本例患者表現(xiàn)為長期發(fā)熱，其外周血白細(xì)胞及粒細(xì)胞無下降，組織學(xué)表現(xiàn)屬增生型，富于核碎屑，免疫組織化CD68陽性MPO陰性。該患者KD診斷成立。

橋本甲狀腺炎是一組器官特異性的自身免疫疾病，又稱慢性自身免疫性甲狀腺炎或慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，由Hashimoto于1912年首次報道。本病多見于中年婦女。甲狀腺呈彌漫性腫大，質(zhì)韌，表面光滑，隨吞咽運(yùn)動；也可呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)硬。少數(shù)可伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，稱橋本性甲亢，久病者發(fā)生甲低。甲狀腺自身抗體如抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺刺激抗體(TsAb)陽性支持該病臨床診斷[12]。本例患者TPOAb及TgAb明顯升高，甲狀腺病理活檢進(jìn)一步支持橋本甲狀腺炎診斷成立。AIHA是B淋巴細(xì)胞功能異常，產(chǎn)生抗紅細(xì)胞自身抗體，與紅細(xì)胞膜表面的抗原結(jié)合，然后活化補(bǔ)體，激活巨噬細(xì)胞，使紅細(xì)胞破壞加速；或是自身抗體促進(jìn)補(bǔ)體與紅細(xì)胞的結(jié)合，使紅細(xì)胞壽命縮短，導(dǎo)致獲得性溶血性貧血。根據(jù)抗體作用于紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型和冷抗體型。按病因AIHA可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。淋巴增殖性疾病是繼發(fā)性溫抗體型AIHA最常見的病因，占一半左右，其次是自身免疫性疾病[13]。溫抗體型AIHA多數(shù)慢性起病，臨床表現(xiàn)有頭昏、乏力，貧血程度不一，半數(shù)以上脾大，1/3患者有蒼白、黃疸和肝大，淋巴結(jié)多不腫大。急性起病者，可有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。AIHA有溶血和再障兩種危象。本例患者病程中表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、嘔吐，貧血突然加重，但黃疸不加深，網(wǎng)織紅細(xì)胞減低，骨髓象僅紅系增生不良，直接抗人球蛋白(Coombs)試驗(yàn)陽性，符合AIHA的純紅再障危象。

正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層成像(positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)在疾病的良惡性鑒別方面有一定的作用[14-16]。本例患者18F-FDG PET/CT表現(xiàn)甲狀腺腫大，SUVmax7.77。雙側(cè)頸部淋巴結(jié)SUVmax3.83。雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)SUVmax6.64。腹股溝淋巴結(jié)SUVmax3.0?；颊呤芾哿馨徒Y(jié)攝取18F-FDG最高的部位在腋窩而不在最常見的頸部。PET/CT影像學(xué)考慮甲狀腺癌伴淋巴轉(zhuǎn)移可能性大，建議穿刺活檢。本例患者切除在PET/CT上攝取18F-FDG異常增高的腋窩淋巴結(jié)，符合KD，提示KD的淋巴結(jié)不易與癌癥轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)或淋巴瘤相鑒別，PET/CT有利于淋巴結(jié)活檢定位，明確診斷要通過淋巴結(jié)切除活檢和病理組織學(xué)檢查。

AIHA、HT是臨床較常見的疾病，它們的發(fā)生都與自身免疫功能紊亂有關(guān)，屬于自身免疫性疾病(autoimmune diseases)。本例患者中老年女性，除有KD臨床表現(xiàn)外還有HT、AIHA兩種自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)?；颊卟〕跻浴把释?、扁桃體炎”上呼吸道感染發(fā)病，抗感染后咽痛消失，仍長期發(fā)熱，提示可能是感染使機(jī)體的免疫平衡受到破壞。本例KD與AIHA和HT兩種自身免疫性疾病共存， 可能因存在共同的發(fā)病基礎(chǔ)而重疊存在。治療上KD同自身免疫性疾病均使用糖皮質(zhì)激素治療有效。

綜上所述，對不明原因發(fā)熱的患者要考慮到幾種疾病伴發(fā)的可能，特別注意全身淋巴結(jié)的變化，一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或疼痛，應(yīng)建議患者及時活檢，淋巴結(jié)活檢是診斷KD并與淋巴瘤等惡性腫瘤和淋巴結(jié)核等易混疾病鑒別的可靠方法。

1 Tolan RW Jr. Fever of unknown origin： a diagnostic approach to this vexing problem［J］. Clin Pediatr （Phila）， 2010， 49（3）： 207-213.

2 翟永志，劉剛．不明原因發(fā)熱病因診斷進(jìn)展［J］ .中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，08（16）：11-12．

3 孟慶義，馬錦玲．497例經(jīng)典型不明原因發(fā)熱患者病因分析［J］ .軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報，2006，27（6）：418-419．

4 翟永志，楊光，張志強(qiáng)，等．不明原因發(fā)熱229例病因診斷［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14（24）：2773-2774．

5 Cunha BA， Mickail N， Durie N， et al. Fever of unknown origin （FUO）caused by Kikuchi’s disease mimicking lymphoma［J］. Heart Lung， 2009， 38（5）： 450-456.

6 Heo YS， Son SB， Kim JE， et al. A case of kikuchi’s disease presenting with unique facial involvement［J］. Ann Dermatol，2010， 22（2）： 196-198.

7 Mauleón C， Valdivielso-Ramos M， Cabeza R， et al. Kikuchi disease with skin lesions mimicking lupus erythematosus［J］. J Dermatol Case Rep， 2012， 6（3）：82-85.

8 牛宇，張立海，胡敏．Kikuchi病的臨床與病理學(xué)研究進(jìn)展［J］.口腔頜面外科雜志，2007，17（2）：184-185．

9 Michigami M， Kabashima K， Nonaka Y， et al. Kikuchi-Fujimoto disease with recurrent fever and erythema multiforme-like lesions［J］ .Eur J Dermatol， 2012， 22（2）： 263-264.

10 徐立勤，韓詠梅，李永偉，等．組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎52例臨床病理表現(xiàn)［J］.中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：127-129．

11 Nomura Y， Takeuchi M， Yoshida S， et al. Phenotype for activated tissue macrophages in histiocytic necrotizing lymphadenitis［J］.Pathol Int， 2009， 59（9）： 631-635.

12 馬慧英．自身免疫性甲狀腺疾病多種抗體檢測的臨床探討［J］.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報，2011，32（9）：937-938，940．

13 陳灝珠，林國為．實(shí)用內(nèi)科學(xué)［M］. 13版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：2467-2470．

14 Ito K， Morooka M， Kubota K. Kikuchi disease： 18F-FDG positron emission tomography/computed tomography of lymph node uptake［J］ .Jpn J Radiol， 2010， 28（1）： 15-19.

15 Ohta K， Endo N， Kaizaki Y. Axillary and intramammary lymphadenopathy caused by Kikuchi-Fujimoto disease mimicking malignant lymphoma［J］. Breast Cancer， 2013， 20（1）：97-101.

16 陳偉錢，林進(jìn)．組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎~（18）F-FDG PET/CT表現(xiàn)：2例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2010，4（3）：205-211．