單丹妮，尹曉芹，宋芳華，姜雪濱，王紀(jì)文

(1.大連大學(xué) 附屬新華醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連116021;2.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第二醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 大連116027)

蒽環(huán)類藥物在乳腺癌術(shù)后輔助化療中占有重要地位，其療效確切，但存在骨髓抑制和心臟毒性等不良反應(yīng)［1］。近年來AC—T 化療方案已經(jīng)成為治療乳腺癌的常用化療方案，在臨床上廣泛應(yīng)用。在有效控制腫瘤的同時(shí)，表柔比星的心臟毒性越來越受到人們的重視。如何有效防治表柔比星的心臟毒性是目前亟待解決的問題。曲美他嗪通過改善心肌細(xì)胞的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［2］。本文旨在探討曲美他嗪是否能夠?qū)θ橄侔┗颊咝g(shù)后輔助AC -T 方案化療時(shí)起到心臟保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2008年5年—2012年3月大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院腫瘤科收治的乳腺癌根治術(shù)后輔助化療的患者117 例，均為女性，年齡32 ～73 歲，病理類型為浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移74 例?；熐靶碾妶D、cTNI、BNP 及心臟彩超均正常。

兩組患者的基礎(chǔ)臨床資料如:年齡、高血壓、糖尿病史、LVEF、cTNI 及BNP 水平比較，差異無顯著性意義。見表1。

表1 試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床資料對(duì)比Tab 1 Comparison of clinical characteristic between expermental group and control group

1.2 方法

117 例患者分為試驗(yàn)組60 例和對(duì)照組57 例。2 組患者均先接受AC 方案化療，EPI 75 mg/m2，靜脈滴注，第1 天;CTX 500 mg/m2，靜脈滴注，第1 天。21 天為一個(gè)周期，共化療4 周期。每個(gè)化療周期前后均行心臟彩超、心電圖、cTNI、BNP 檢查。試驗(yàn)組于化療開始時(shí)加用曲美他嗪20 mg 3 次/d 口服。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

患者心功能評(píng)價(jià)采用美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合心臟彩超、BNP。心電圖異常包括QT 間期延長(zhǎng)，房室或束支傳導(dǎo)，ST—T 改變，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓及早搏均視為心肌毒性損害。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0 軟件包進(jìn)行，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)均定為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者化療4 周后各項(xiàng)指標(biāo)比較

兩組患者心電圖異常出現(xiàn)在化療第3 周期以后，主要表現(xiàn)為早搏、QT 間期延長(zhǎng)、束支傳導(dǎo)阻滯及ST—T 改變，試驗(yàn)組心電圖異常的比率較對(duì)照組明顯減少。對(duì)照組LVEF 較試驗(yàn)組明顯下降。對(duì)照組患者化療后cTNI 水平及BNP 水平均較試驗(yàn)組明顯升高。見表2。

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組化療4 周后各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比Tab 2 Comparison of the data after four weeks chemotherapy between experimental group and control group

2.2 兩組患者化療4 周后心功能比較

化療4 周后試驗(yàn)組出現(xiàn)1 例心功能Ⅱ級(jí)，對(duì)照組出現(xiàn)2 例心功能Ⅱ級(jí)，1 例心功能Ⅲ級(jí)。試驗(yàn)組較對(duì)照組心功能有改善趨勢(shì)，但差異無顯著性意義。

3 討 論

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌術(shù)后輔助化療中的重要化療藥物，心臟毒性是其最重要的不良反應(yīng)之一。其主要病理學(xué)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞變性、線粒體和肌漿網(wǎng)水腫、細(xì)胞空泡變性及凋亡增多［3］。目前研究認(rèn)為其損害機(jī)制主要包括氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷、心肌細(xì)胞能量代謝障礙、鈣超載、心肌細(xì)胞酪氨酸硝基化及心肌細(xì)胞凋亡，從而引起心力衰竭、心律失常等臨床表現(xiàn)［4］。如何有效降低化療藥物的心臟毒性，保護(hù)化療患者的心臟功能，增加患者對(duì)化療的耐受性成為臨床上亟待解決的重要問題。曲美他嗪通過優(yōu)化心肌能量代謝，提高氧的利用度，產(chǎn)生更多的高能磷酸鍵，并且減少細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+、Na+的超載，從而促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生。本研究采用曲美他嗪作為乳腺癌術(shù)后化療期間的輔助用藥，觀察其是否對(duì)表柔比星的心臟毒性具有防治作用。

研究發(fā)現(xiàn)化療4 個(gè)周期后試驗(yàn)組ECG 異常的比例較對(duì)照組明顯下降(0% vs 24.6%，P ＜0.05)。試驗(yàn)組患者期前收縮、束支阻滯、QT 間期延長(zhǎng)及ST-T改變的發(fā)生率均明顯降低。提示曲美他嗪對(duì)于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)具有積極的保護(hù)作用。Zemljic等［5］的研究顯示，曲美他嗪通過縮短QT 離散度改善了缺血性心肌病的心功能。Cera 等［6］的研究也證實(shí)了曲美他嗪對(duì)于心衰患者具有心電生理的保護(hù)作用。這與本研究結(jié)果是一致的。對(duì)比衡量心肌細(xì)胞損傷的重要指標(biāo)cTNI，兩組患者也有顯著性差別。試驗(yàn)組患者cTNI 水平較對(duì)照組明顯降低(0.42 ±0.04 vs 1.07 ±0.05，P ＜0.01)。提示曲美他嗪對(duì)化療患者的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，顯著地降低了表柔比星導(dǎo)致的心肌損傷。另外，兩組患者化療4 周期后LVEF 和BNP 水平亦有顯著性差別。試驗(yàn)組LVEF 水平較對(duì)照組升高(56.21 ±2.03 vs 51.19 ±1. 67，P ＜0. 05)，而BNP 水平明顯下降(20.5 ±12.3 vs 873 ±15.5，P ＜0.01)。均提示應(yīng)用曲美他嗪后，化療患者心功能明顯改善。從臨床表現(xiàn)看，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是對(duì)照組出現(xiàn)心功能不全表現(xiàn)者較試驗(yàn)組有增加趨勢(shì)，試驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量得到了一定的改善。

綜上所述，曲美他嗪通過其心肌保護(hù)作用，改善了表柔比星所導(dǎo)致的心臟毒性。增加了患者對(duì)化療的耐受性，提高了化療患者的生活質(zhì)量。由于其不良反應(yīng)少，用藥依從性好，且價(jià)格不高，因此可以作為乳腺癌化療的常規(guī)輔助用藥。本研究的樣本量較小，隨訪時(shí)間有限，其臨床療效還有待于進(jìn)一步大樣本臨床研究檢驗(yàn)。

［1］ Salvatorelli E，Menna P，Lusini M，et al.Doxorubicinolone formation and efflux:a salvage pathway against epirubicin accumulation in human heart［J］. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2009，329 (1):175 -184.

［2］ 于妍，王碩仁，聶波，等.川芎嗪、纈沙坦及曲美他嗪對(duì)乳鼠肥大心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和能量代謝的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10(03):321 -324.

［3］ 蔣澤飛，宋三泰. 蒽環(huán)類化療藥物治療乳腺癌的新動(dòng)向［J］.中華腫瘤雜志，2005，27(4):193 -195.

［4］ Ducroq J，Moha ou Maati H，Guilbot. Dexrazoxane protects the heart from acute doxorubicin - induced QT prolongation:a key role for I(Ks)［J］. British Journal of Pharmacology，2010，159(1):93 -101.

［5］ Zemljic G，Bunc，M Vrtovec B. Trimetazidine shortens QTc interval in patients with ischemic heart failure［J］. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics，2010，15(1):31 -36.

［6］ Cera M，Salerno A，F(xiàn)ragasso G，et al. Beneficial electrophysiological effects of trimetazidine in patients with postischemic chronic heart failure［J］. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics，2010，15(1):24 -30.