朱元民，劉玉蘭

北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100044

惡性腫瘤的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)越來越高，對人類健康及生命的威脅也愈加嚴(yán)重，2008年全球癌癥新發(fā)病例約為1270萬，癌癥死亡例數(shù)為760萬，預(yù)計(jì)全世界癌癥死亡人數(shù)將繼續(xù)上升，到2030年將超過1100萬;另一方面，惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)漫長的過程，可防可控，因而世界衛(wèi)生組織在2006年正式將腫瘤列入慢性病的范疇。近年來的研究證明，感染、炎癥與一些腫瘤的發(fā)病有著密切的關(guān)系。一些病毒、細(xì)菌和支原體等在機(jī)體的慢性感染可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，如人乳頭狀瘤病毒(HPV)與子宮頸癌、乙型肝炎病毒(HBV)與肝癌、幽門螺桿菌(H.pylori)與胃癌的發(fā)病均密切相關(guān)。全球新發(fā)腫瘤患者中約17%是由感染因素所致，在發(fā)展中國家這一比例更高，達(dá)26%，在發(fā)達(dá)國家的比例則更低，為7.2%［1］。胃癌、肝癌、宮頸癌等感染相關(guān)性癌在我國均是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，尤其胃癌及肝癌高居我國惡性腫瘤的發(fā)病率前3位，因而重視感染因素在惡性腫瘤的發(fā)病中的作用，對惡性腫瘤的預(yù)防、診斷及治療等方面均有重要意義。

1 感染、炎癥與腫瘤的發(fā)生機(jī)制

HPV、HBV、H.pylori等致病原在人群中都有較高的感染率，在人體相關(guān)組織中長期存在，可在局部形成慢性炎癥，引起臨床或亞臨床表現(xiàn)。慢性炎癥可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展，并參與癌癥的發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移的各個(gè)病理過程。早在兩千年前古人就懷疑炎癥和腫瘤相關(guān)，此后不斷進(jìn)行著觀察和研究，目前感染、炎癥可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生已找到大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的證據(jù)，如與炎癥因素相關(guān)的結(jié)腸癌稱之為炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌(colitis-assocated cancer，CAC)，并建立了一些成熟的動(dòng)物模型，也已發(fā)現(xiàn)一些炎癥促進(jìn)腫瘤的傳導(dǎo)途徑和關(guān)鍵分子，如核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear transcription factor kappa B，NF-κB)及其活化激酶(IKK)系統(tǒng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducen and activator of transcription，STAT3)等系統(tǒng)。一般認(rèn)為炎癥對腫瘤發(fā)生的影響主要與炎癥局部細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和氧化游離基產(chǎn)生過多有關(guān)，還與炎癥誘發(fā)的基因變異及免疫抑制等有關(guān)。

1.1 炎癥相關(guān)細(xì)胞因子與腫瘤發(fā)生的關(guān)系 感染可激活和募集大量白細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，聚集在感染部位，分泌各種細(xì)胞因子，包括炎癥因子、趨化因子、黏附分子、生長因子等，如白細(xì)胞介素-6因子(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血小板源性生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)、活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)及花生酸類等物質(zhì)，一起組成新的炎癥環(huán)境，另外炎細(xì)胞也可分泌蛋白溶解酶，這些炎癥介質(zhì)可在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，并刺激腫瘤細(xì)胞生長，血管和淋巴管生成以及腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。

細(xì)胞因子對炎癥的影響既可表現(xiàn)為促炎作用(pro-inflammation)，也可表現(xiàn)為抗炎作用(anti-inflammation)，促炎作用的細(xì)胞因子如 IL-1、IL-8、IL-6、TNF-α、免疫反應(yīng)性纖維結(jié)合素γ(IFN-γ)、集落刺激因子(CSF)、巨噬細(xì)胞游走抑制因子(MIF)等;抗炎的細(xì)胞因子如IL-10、IL-13等。慢性炎癥過程中由于促炎的細(xì)胞因子和抗炎的細(xì)胞因子比例失衡，從而始發(fā)或增強(qiáng)腫瘤的生長。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)在涉及的炎癥細(xì)胞中所占比例最大(可占炎癥細(xì)胞的50%)，作用最為顯著。巨噬細(xì)胞能分泌乳脂球表皮生長因子-8(milk fat globule EGF factor VIII，MFG-E8)，通過激活 STAT3，介導(dǎo)癌癥干細(xì)胞的Sonic Hedgehog信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和凋亡障礙，促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展。在局部腫瘤MIF的多態(tài)性與慢性炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，是連接炎癥和腫瘤的重要介質(zhì)，MIF可抑制巨噬細(xì)胞游走，促進(jìn)巨噬細(xì)胞在炎癥局部浸潤、增生、激活并分泌TNF-α、IL-1、IL-8等細(xì)胞因子，與TNF-α協(xié)同誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮(NO)，加重 DNA的損傷;還可通過啟動(dòng)ERK1/ERK2磷酸化等級聯(lián)事件引起NF-κB的激活、環(huán)氧化酶-2(COX-2)和一氧化氮合成酶(NOS2)的增加、依賴或非依賴P53對凋亡的抑制。在促炎作用的細(xì)胞因子當(dāng)中，TNF-α是影響腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞因子。TNF-α和其他炎癥相關(guān)細(xì)胞因子能通過激活NF-κB信號，促進(jìn)細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡。環(huán)氧化酶是花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?PG)的限速酶，包括COX-1和COX-2兩種亞型。COX-1在體內(nèi)多種組織中表達(dá)，而COX-2在生理狀態(tài)下處于低表達(dá)狀態(tài)，在炎癥狀況下呈高表達(dá)狀態(tài)，增強(qiáng)腫瘤生成并激活Wnt通路。IL-10能抑制抗原遞呈DC誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞，削弱細(xì)胞毒性T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷免疫。VEGF對腫瘤細(xì)胞的增生、生存、轉(zhuǎn)移起重要作用，也是腫瘤形成不可缺少的一個(gè)方面。

1.2 炎癥相關(guān)ROS及RNS與癌基因 在慢性感染過程中，中性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生大量的ROS及RNS用于對抗感染，ROS和RNS引起細(xì)胞內(nèi)大分子尤其是DNA分子的損傷，其主要變化為DNA鏈斷裂和堿基突變，導(dǎo)致抑癌基因突變以及與細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)、細(xì)胞周期關(guān)卡等細(xì)胞基本進(jìn)程相關(guān)的蛋白翻譯后修飾，活性簇的自由基類型、半衰期以及與靶標(biāo)的趨近性決定損傷的程度和特異性。炎癥過程中產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致的DNA突變、染色體的不穩(wěn)定性、癌基因的激活和抑癌基因的滅活，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用。在游離基方面，許多代謝過程中形成的氧化基團(tuán)對腫瘤的發(fā)生也有影響，這些游離基對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)膜和DNA均有不利的影響。NO可與超氧化物作用產(chǎn)生超氧化亞硝酸，它可引起組織損傷和基因突變。在慢性炎癥產(chǎn)生的大量ROS及T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌的前炎性細(xì)胞因子－巨噬細(xì)胞游走抑制因子極大地抑制P53基因的功能，尤其是MIF通過自分泌方式，在花生四烯酸、環(huán)氧合酶(COX-2)同時(shí)表達(dá)的情況下通過抑制P53基因功能，使其喪失細(xì)胞周期關(guān)卡的作用，促使正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化，同時(shí)也導(dǎo)致DNA氧化損傷(包括點(diǎn)突變、缺失、基因重排等)，破壞DNA修復(fù)及癌癥傾向的翻譯后修改，這種損傷被巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞分泌MIF加強(qiáng)。有DNA損傷或發(fā)生了基因突變的增殖細(xì)胞在富含炎癥細(xì)胞和多種生物因子的微環(huán)境中細(xì)胞凋亡減少，失控性增殖，持續(xù)血管生成，修復(fù)程序混亂，最終癌變。

1.3 細(xì)菌分泌遺傳毒性物質(zhì) 一些體內(nèi)常駐革蘭氏陰性細(xì)菌如埃希氏大腸桿菌(Escherichia coli，E.coli)等可以產(chǎn)生遺傳毒性物質(zhì)，如細(xì)胞致死膨脹性毒素(cytolethal distending toxin)以及Colibactin等，能夠分泌這些遺傳毒性物質(zhì)的細(xì)菌定植于局部組織，如結(jié)腸黏膜，機(jī)體細(xì)胞長期接觸遺傳毒性物質(zhì)，可以導(dǎo)致DNA損傷，并導(dǎo)致中毒細(xì)胞修復(fù)及細(xì)胞周期的停滯，不可逆的DNA損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或衰老，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。細(xì)菌分泌遺傳毒性物質(zhì)致癌的機(jī)制目前主要在結(jié)腸癌的發(fā)病過程中受到重視，并得到一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)。

1.4 其他炎癥相關(guān)機(jī)制 表觀遺傳學(xué)的改變也在感染相關(guān)癌變中發(fā)揮重要作用，炎癥中失調(diào)的miRNA表達(dá)與轉(zhuǎn)錄因子及腫瘤發(fā)生間也存在著復(fù)雜關(guān)系。大量研究也發(fā)現(xiàn)在微生物感染中慢性炎癥與超甲基化也存在密切聯(lián)系。感染的過程尤其是消化道感染常常有固有免疫系統(tǒng)的參與，慢性炎癥通過免疫抑制導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞無反應(yīng)，這種免疫抑制也與Toll樣受體等有關(guān)。

2 不同病原感染與腫瘤的發(fā)生

一些病毒感染與人類腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。如肝炎病毒與肝細(xì)胞癌，EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)與宮頸癌有直接關(guān)聯(lián)。另外，腺病毒、人類免疫缺陷病毒、多瘤病毒等亦與腫瘤發(fā)生有一定的關(guān)系。全球每年HPV感染可導(dǎo)致約555100例宮頸癌，其中80%以上出現(xiàn)在中低收入國家［1］。HPV感染不但與宮頸癌息息相關(guān)，也與其他生殖道腫瘤(如外陰癌、陰道癌、陰莖癌等)、頭頸部腫瘤、直腸腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系。肝癌是我國惡性腫瘤發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，大多數(shù)的肝癌與乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒所導(dǎo)致的慢性肝炎相關(guān)。在HBV的高發(fā)地區(qū)，如我國大陸地區(qū)、香港、臺(tái)灣以及韓國等HCC中60%～90%有HBV感染，而在日本及歐洲一些國家HCC患者中HCV感染占多數(shù)，可達(dá)50% ～70%。HCC的發(fā)生與HBV、HCV的載量、感染事件、基因型、環(huán)境因素(飲食和飲水中的黃曲霉素、藻毒素)、酗酒等有關(guān)。在人免疫缺陷病毒(HIV)感染者中卡波濟(jì)肉瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、何杰金病以及某些腫瘤發(fā)生率升高。艾滋病的主要發(fā)病機(jī)制是HIV特異性攻擊人體內(nèi)的CD+4T淋巴細(xì)胞，造成免疫系統(tǒng)功能進(jìn)行性破壞，導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)生。

H.pylori已被世界衛(wèi)生組織列為Ⅰ類致癌物［2］，但是也存在一些難以解釋的現(xiàn)象，比如H.pylori在不同國家地區(qū)的感染率都相當(dāng)高，但胃癌的發(fā)病率卻相對很低，有人把這種現(xiàn)象稱為“非洲謎團(tuán)”(African E-nigma)［3］，據(jù)估計(jì)世界范圍內(nèi)約50%的人口感染有H.pylori，且通常情況下從嬰幼兒或兒童期即可感染H.pylori，但僅有極少數(shù)人(約1/2000)發(fā)展至胃癌，而H.pylori感染者表現(xiàn)范圍廣泛，如輕度的亞臨床炎癥、潰瘍病以及胃癌等，可以把H.pylori相關(guān)的胃癌稱之為一個(gè)慢性感染性疾病，至于出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)及發(fā)展過程，可能與以下因素相關(guān):(1)H.pylori不同的基因亞型具有不同程度的致病性;(2)機(jī)體針對H.pylori感染的免疫反應(yīng)呈現(xiàn)Th2型，即由Th2細(xì)胞因子白介素(IL)-4，IL-10表達(dá)介導(dǎo)。如果針對H.pylori感染的免疫反應(yīng)由Th1細(xì)胞因子如TNF-α以及IL-1β等介導(dǎo)則易出現(xiàn)慢性炎癥，并逐漸發(fā)展至萎縮性胃炎及癌變。(3)飲食因素為H.pylori可通過慢性炎癥及氧化應(yīng)激等機(jī)制致癌，一些富含抗氧化物的食物如新鮮水果及蔬菜等可以降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。(4)遺傳易感性為H.pylori通過不同機(jī)制產(chǎn)生系列細(xì)胞因子引起慢性炎癥，而不同機(jī)體編碼釋放細(xì)胞因子的基因多態(tài)性則使機(jī)體針對H.pylori產(chǎn)生的炎癥出現(xiàn)不同的反應(yīng)程度及類型，因而也出現(xiàn)不同的結(jié)果。

腸道菌群是一個(gè)十分復(fù)雜的生物種群，目前腸道能夠檢測出的細(xì)菌種類達(dá)到1000種以上，近來一些特定細(xì)菌的致病性以及在結(jié)腸黏膜造成慢性炎癥，甚至與結(jié)腸腫瘤發(fā)生過程中的作用已越來越受到重視，如產(chǎn)腸毒素脆弱桿菌(enterotoxigenic bacteroides fragili，ETBF)、肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus，H.hepaticus)及E.coli。脆弱桿菌是人體腸道常駐細(xì)菌，ETBF為其一種亞型，可分泌脆弱桿菌毒素，感染后可以導(dǎo)致腹瀉等癥狀，也可以無癥狀定植于人體內(nèi)。Wu等［4］的研究發(fā)現(xiàn)ETBF可以長期定植于小鼠腸道內(nèi)，引起低度炎癥，并顯著增加了多發(fā)性腸道腫瘤(Min)小鼠模型中結(jié)腸腫瘤的發(fā)生率。Goodwin等［5］的研究發(fā)現(xiàn)ETBF感染可上調(diào)氧化精胺酶(Spermine oxidase，SMO)，后者可促進(jìn)活性氧簇、DNA損傷等促進(jìn)腫瘤發(fā)生，用SMO抑制劑治療可抑制ETBF在Min小鼠模型中產(chǎn)生的炎癥并顯著減少結(jié)腸癌的數(shù)量。H.hepaticus也是一個(gè)被認(rèn)為可以促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生的致病菌，H.hepaticus在感染BALB-RagMin小鼠中產(chǎn)生的結(jié)腸癌數(shù)量也顯著多于未感染H.hepaticus的BALB-RagMin小鼠［6］。Erdman 等［7］的研究提示 H.hepaticus在重組激活基因-2缺失(Rag2-/-)小鼠感染可致結(jié)腸炎癥及結(jié)腸癌的發(fā)生，其機(jī)制可能通過刺激產(chǎn)生腫瘤壞死因子TNF-α和NOS2的產(chǎn)生。E.coli是人體的常駐菌，至少可分成4個(gè)亞型:A、B1、B2、D，其中B2亞型部分?jǐn)y帶一種保守的基因島-“pks島”，可產(chǎn)生一種多聚乙酰-肽的基因毒性物Colibactin。Arthur等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，給予IL10-/-小鼠單一定植E.coli NC101可以顯著促進(jìn)Azoxymethane(AOM)誘導(dǎo)的浸潤性癌的發(fā)生，給予敲除pks基因的E.coli NC101則發(fā)現(xiàn)在沒有改變炎癥程度的情況下AOM誘導(dǎo)的腫瘤多樣性及浸潤性明顯下降。另一方面，pks+E.coli更普遍存在于炎癥性腸病及結(jié)腸癌患者的腸道黏膜中。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中pks+E.coli與哺乳類上皮細(xì)胞共同培養(yǎng)，可導(dǎo)致上皮細(xì)胞DNA損傷，DNA修復(fù)不完全以及染色體變異等，說明B2亞型Escherichia coli可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。值得注意的是B2亞型Escherichia coli在發(fā)達(dá)國家健康人糞便中檢出率可高達(dá)30% ～50%，B2亞型Escherichia coli在人大腸癌的發(fā)病中的作用值得重視。Wang等［9］檢測46個(gè)結(jié)腸癌患者糞便中的菌群結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康人有顯著差異，其中 Escherichia/Shigella、Klebsiella、Streptococcus和 Peptostreptococcus等機(jī)會(huì)致病菌數(shù)量增多，而產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌種類顯著減少。腸道菌群紊亂、特異致病菌與結(jié)腸癌的發(fā)病關(guān)系的研究雖然只是初步階段，但已經(jīng)為結(jié)腸癌的早期發(fā)病機(jī)制展示了一個(gè)新的充滿期待的領(lǐng)域。

3 感染相關(guān)腫瘤預(yù)防治療新思路

腫瘤是慢性病，部分腫瘤的發(fā)病已經(jīng)證明與細(xì)菌、病毒等致病原感染及其導(dǎo)致的慢性炎癥過程相關(guān)。這一瘤變過程涉及的病原菌、炎癥通路、基因突變等為腫瘤的預(yù)防診治提供了新思路、新靶點(diǎn)。

幽門螺桿菌的根除治療已經(jīng)是胃癌高危患者的一個(gè)首選預(yù)防手段，也可使50% ～80%低度惡性的胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤消退，許多學(xué)者主張胃MALT淋巴瘤一經(jīng)確診首先考慮H.pylori的根除治療。1982年首種HBV疫苗已投入臨床使用，目前已經(jīng)用于針對HBV感染的一級預(yù)防:乙肝疫苗的計(jì)劃免疫，重點(diǎn)對象是新生兒和未曾接種的兒童，可擴(kuò)大至乙肝人群。二級預(yù)防:積極治療慢性乙肝患者，對HBsAg攜帶者隨訪發(fā)現(xiàn)早期HCC患者。目前我國HBV感染率已低于8%，在一些城市人群中的發(fā)病率已呈下降趨勢，通過降低HBV感染率以降低肝癌發(fā)病率的策略在我國已經(jīng)露出勝利曙光。宮頸癌篩查能降低宮頸癌的發(fā)生，篩查方法直接影響篩查的效果。西方國家在2003年開始已將HPV檢測列入30～35歲以上婦女宮頸癌篩查方案，從而提高了篩查的敏感性。對HPV易感人群注射宮頸癌疫苗，進(jìn)行一級預(yù)防，才可能從根本上減少下一代人的發(fā)病，降低宮頸癌的發(fā)生。預(yù)防性HPV疫苗目前已經(jīng)在發(fā)達(dá)國家推廣，為宮頸癌的防治提供了新希望。

慢性炎癥過程中多有 COX-2的高表達(dá)，服用NSAIDs可以極大減少癌癥的發(fā)生，尤其是消化道癌癥，同時(shí)還可以抑制腫瘤復(fù)發(fā)。在臨床實(shí)驗(yàn)中使用COX-2特異性酶抑制劑可以顯著降低結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)及復(fù)發(fā)率，并對于肺癌、食管癌、胃癌均有一定預(yù)防作用。炎癥是腫瘤形成的重要微環(huán)境，在腫瘤的形成、發(fā)展過程中起重要的作用，臨床上已經(jīng)開始試驗(yàn)使用某些抗炎藥物如趨化因子拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、非類固醇類抗炎藥等輔助抗癌治療。此外在“炎癥促進(jìn)腫瘤”過程中起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞及細(xì)胞因子如腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞、TNF、NF-κB等都為將來腫瘤的治療提供了新靶點(diǎn)。

結(jié)腸癌的發(fā)病率在我國正逐年上升，其早期發(fā)病機(jī)制雖然尚不十分明確，但腸道菌群紊亂以及特異致病菌的致癌作用已經(jīng)受到重視，補(bǔ)充益生菌無論在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或多中心臨床試驗(yàn)中都得到了能夠降低結(jié)腸癌發(fā)病的證據(jù)，隨著研究的深入，針對致病相關(guān)細(xì)菌的思路無疑會(huì)為結(jié)腸癌的早期診斷、預(yù)防及治療帶來更多的新方法。

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