呂海辰 綜述，王 珂 審校

(1.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)8年制，上海 200032;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

血漿B型鈉尿肽與急性心肌梗死預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

呂海辰1綜述，王 珂2審校

(1.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)8年制，上海 200032;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)是一種主要由心室肌細(xì)胞分泌的肽類心臟神經(jīng)激素，在循環(huán)系統(tǒng)的體液調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。大量研究表明，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者的血漿BNP水平常升高，且其升高程度與患者心臟功能有關(guān)，可能也與患者預(yù)后存在某些關(guān)聯(lián)。本文僅就血漿BNP對急性心肌梗死患者預(yù)后意義的相關(guān)研究進(jìn)展作一簡要介紹。

B型鈉尿肽;急性心肌梗死;預(yù)后

急性心肌梗死(acute myocardial infraction，AMI)已成為威脅人類生命健康的主要疾病之一，其起病方式、臨床經(jīng)過、病死率及患者預(yù)后差別較大。適時(shí)正確的判斷預(yù)后對指導(dǎo)臨床治療和良好的醫(yī)患溝通有非常重要的意義。目前已有較多可以用來評價(jià)該病預(yù)后的指標(biāo)，但人們一直在尋找更多的、更有效的評價(jià)AMI預(yù)后的指標(biāo)。B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)是一種主要由心室分泌的肽類激素，被公認(rèn)為是反映左心室功能的敏感指標(biāo)，其在對心力衰竭患者預(yù)后判斷中的作用也已經(jīng)逐漸得到共識［1］。由于BNP血漿濃度在AMI急性期常呈動態(tài)變化［2］，故血漿BNP水平在AMI診治和預(yù)后中起到的作用也開始受到了廣泛關(guān)注。

1 BNP概述

1988年，研究者從豬腦中提取出一種具有排鈉利尿作用的物質(zhì)，并命名為腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)［3］，隨后被證實(shí)體內(nèi) BNP 僅有少量分布于腦組織，而大量存在于心房和心室［3-4］。1990年，Kambayashi等［5］從人心房組織中分離純化得到了BNP，并測定其氨基酸序列。從此，BNP與1980年de Bold等［6］發(fā)現(xiàn)的心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)以及之后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的C型鈉尿肽(C-type natriuretic peptide，CNP)、D 型鈉尿肽(Dtype natriuretic peptide，DNP)、尿鈉尿肽(urodilatin，URO)等共同組成了“鈉尿肽家族”。該家族成員的分子中均含有一對二硫鍵連接的由17個(gè)氨基酸構(gòu)成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但氨基端和羧基端結(jié)構(gòu)差別較大，因而各自的生理功能也不盡相同。

1.1 BNP的生理功能

與鈉尿肽家族其他成員一樣，BNP參與維持機(jī)體水鹽平衡、調(diào)節(jié)血壓以及心血管和腎臟等器官功能的穩(wěn)態(tài)。其生理作用主要包括利尿、利鈉、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和抗利尿激素的分泌、舒張血管、降低血壓、抑制交感神經(jīng)的傳出沖動等［7］。BNP的調(diào)節(jié)機(jī)制主要可歸納為以下幾個(gè)方面:(1)擴(kuò)張腎小球入球小動脈，收縮出球小動脈，通過增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓和抑制集合管對鈉的重吸收來參與調(diào)節(jié)血壓、血容量及鹽平衡;(2)直接作用于腎小球和髓質(zhì)內(nèi)的集合管以抑制腎素的釋放和醛固酮的分泌，增加尿鈉和尿液的排泌;(3)降低外周血管阻力和松弛血管平滑肌;(4)通過抑制纖維母細(xì)胞的增殖來對抗心室重構(gòu)，減少心肌肥厚和心室擴(kuò)張的發(fā)生;(5)Tamura等［8］發(fā)現(xiàn)，BNP還可以抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生并在心室重構(gòu)中作為一種內(nèi)源性抗纖維化調(diào)節(jié)因子發(fā)揮重要功能;此外，在頸部交感神經(jīng)節(jié)中存在BNP受體，提示其參與了交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。另有研究證實(shí)，BNP可通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子及纖溶酶原激活物抑制物-1來抑制心力衰竭患者的血栓形成［9］。

1.2 影響血漿BNP濃度的因素

BNP半衰期約為22 min，在健康人血漿中含量較少，且波動小?，F(xiàn)已證實(shí)，心室壓力和容量等心臟負(fù)荷的變化是導(dǎo)致BNP釋放的主要影響因素，心室內(nèi)壓力升高或容量增多可促進(jìn)其釋放增加。血漿BNP升高程度與心室擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷呈正相關(guān)關(guān)系，因而可以反映心室負(fù)荷增加的程度。此外，性別、年齡亦是不可忽視的影響因素［10-11］，血漿 BNP水平隨年齡增長而升高，而在同年齡組中，女性則高于男性。近年發(fā)現(xiàn)，血壓、體重、腎臟功能、血紅蛋白濃度、某些藥物(如β受體阻滯劑、ACEI等)亦可不同程度影響血漿 BNP 濃度［4，10，12］。

2 急性心肌梗死與BNP

2.1 AMI病變與血漿BNP變化

研究表明，血中BNP水平對心肌缺血性損傷的嚴(yán)重程度及其范圍有提示作用［13］。有學(xué)者報(bào)道，冠狀動脈單支、雙支、三支病變組，平均血漿BNP值均顯著高于冠狀動脈正常組(P＜0.05)，且隨冠狀動脈病變支數(shù)的增加而升高，表明血漿BNP的升高與冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［14］。Morita等［15］和Arakawa等［16］指出血漿 BNP 在AMI發(fā)生數(shù)小時(shí)后即可升高，且定量分析發(fā)現(xiàn)其升高程度與梗死面積正相關(guān)。Hama等［17］在AMI試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)心肌壞死區(qū)及其周圍缺血區(qū)的BNP基因轉(zhuǎn)錄明顯增加，尤以梗死與非梗死交界區(qū)增加最明顯。這為用BNP評價(jià)心肌梗死范圍提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。另有其他研究顯示，血漿BNP水平與心肌梗死的部位、心肌壞死數(shù)量、左室功能受損情況及梗死后心室重構(gòu)程度等因素相關(guān)。

2.2 AMI急性期患者血漿BNP水平的動態(tài)變化

AMI急性期血漿BNP水平可出現(xiàn)動態(tài)變化的現(xiàn)象目前已得到公認(rèn)。國外學(xué)者提出，BNP是缺血時(shí)心肌釋放的應(yīng)激調(diào)節(jié)性激素，其出現(xiàn)可早于心肌壞死。丁文惠等［18］報(bào)道，急性心肌梗死患者組在入院即刻血漿BNP濃度即顯著升高，為健康對照組的3倍，并可持續(xù)升高一段時(shí)間，于第5天和14天時(shí)，較入院時(shí)分別升高54%和42%;若接受氯沙坦或依那普利治療，則氯沙坦組第5天及14天血漿BNP較急性心肌梗死未用氯沙坦的對照組分別降低38%和32%，依那普利組也分別降低39%和18%，但14天后3組患者血漿BNP均未恢復(fù)至健康對照組的水平。同時(shí)，AMI患者經(jīng)再灌注治療后其血漿BNP濃度也可顯著下降［19］，且AMI后早期再灌注治療的有效性與血漿BNP水平呈負(fù)相關(guān)，說明血漿BNP濃度可以作為AMI患者再灌注治療有效性的評價(jià)參數(shù)。亦有研究指出，心功能Killip3～4級的AMI患者組其血漿BNP濃度顯著高于Killip1～2級患者組，左室射血分?jǐn)?shù)≤40%組顯著高于＞40%組，各組間差異都有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示AMI時(shí)患者血漿BNP水平的升高程度可用于評估AMI嚴(yán)重程度及患者心功能狀況。

3 BNP在評估AMI患者預(yù)后中的作用

3.1 血漿BNP水平與AMI患者的預(yù)后

近年的多項(xiàng)研究表明，AMI患者血漿BNP水平的動態(tài)變化可作為對其危險(xiǎn)分層的因素，甚至被一些學(xué)者認(rèn)為是急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)的獨(dú)立預(yù)后因子［20］。中國學(xué)者曾對86例AMI患者住院期間及出院后6個(gè)月內(nèi)心血管事件的發(fā)生情況進(jìn)行隨訪，按有無死亡、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死和紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級III級以上等不良事件分為有心血管事件組與無心血管事件組并進(jìn)行比較，兩組患者的血漿BNP水平在AMI發(fā)生初期就有顯著差異;其中BNP≥590.6 pg/mL隨訪對象6個(gè)月內(nèi)心血管事件的總發(fā)生率(49.9%)明顯高于同期 BNP＜590.6 pg/mL者(13.6%)［21］。在何奔等［22］對因 ACS 行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (percutaneous coronary intervention，PCI)患者的統(tǒng)計(jì)中，血漿BNP水平升高被視為獨(dú)立于年齡、性別、家族史、吸煙、肥胖等其他因素的冠心病危險(xiǎn)因素，且認(rèn)為隨著血漿BNP水平的升高，患者死亡率和其他心血管事件發(fā)生率明顯上升;PCI術(shù)后患者血漿BNP的水平越高，6個(gè)月內(nèi)心血管事件發(fā)生率越高［23?。另有報(bào)道曾比較AMI后再發(fā)心血管事件組入院10～14天和第3個(gè)月的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)分別為(33±6)%和(46±14)%，對照組分別為(39±11)%和(54±8)%，在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且梗死后不良心血管事件發(fā)生率與AMI發(fā)生后第1～14天血漿BNP水平密切相關(guān)［24］。該結(jié)果提示血漿BNP水平可作為AMI發(fā)生后心功能改變情況的評價(jià)指標(biāo)。Leo Slavin等［25］的觀察也表明血漿BNP水平是評價(jià)急性心力衰竭患者預(yù)后的較好指標(biāo)。同時(shí)，由于血漿BNP水平的升高程度可反映心肌梗死的部位、心肌壞死數(shù)量、左室功能受損情況及梗死后心室重構(gòu)程度等，而上述各個(gè)因素又是預(yù)測AMI遠(yuǎn)期不良事件的考量依據(jù)，這也間接證實(shí)了血漿BNP水平在AMI預(yù)后評價(jià)中的參考作用。綜上所述，多項(xiàng)研究結(jié)果均已證實(shí)，血漿BNP水平與AMI患者的預(yù)后密切相關(guān)，這也是前者被用作評價(jià)AMI患者預(yù)后參考指標(biāo)的重要依據(jù)。

3.2 血漿BNP水平用作AMI預(yù)后參考指標(biāo)的可行性

心肌對急性缺血性損傷的反應(yīng)十分敏感，BNP的表達(dá)上調(diào)亦可視作心肌的自我保護(hù)機(jī)制之一?？赡艿倪^程為［4，26］:AMI發(fā)生時(shí)，急性缺血導(dǎo)致心臟舒張功能紊亂、心室負(fù)荷增加，致使心室舒張末期的室壁張力增加，刺激儲存于心室肌細(xì)胞顆粒中的BNP前體(NT-proBNP)釋放，引起短暫的血漿BNP水平增高;隨著AMI病變的發(fā)展，原有的BNP合成速率不能有效維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，迫使BNP的表達(dá)于mRNA水平上調(diào)，進(jìn)而合成更多的BNP釋放入血。因此，AMI的嚴(yán)重程度、梗死范圍、心功能受損情況等均與梗死后血漿BNP的水平正相關(guān)。

目前，臨床常用于評價(jià)AMI預(yù)后的因素主要包括:左室功能、殘存心肌的缺血程度、梗死后患者的心電圖表現(xiàn)等。而血漿或血清中心肌損傷蛋白肽類標(biāo)志物(Myo、cTnI、hs-CRP、BNP 等)和心肌酶學(xué)標(biāo)志物(CK -MB、LDH、AST、α -HBDH 等)對于 AMI的臨床應(yīng)用更多在于診斷方面;且以上兩組預(yù)后因素中，前者的敏感性更高、組織特異性更強(qiáng)、時(shí)間依從性更好［23］。已有許多研究證實(shí)，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的表達(dá)與心功能不全患者的預(yù)后有關(guān)［27-28］，然而受其產(chǎn)生機(jī)制所限，特異度不甚理想;也有相關(guān)研究指出，血漿BNP對AMI的預(yù)測價(jià)值獨(dú)立于C-反應(yīng)蛋白等其他標(biāo)志物之外，因前者主要在心肌細(xì)胞表達(dá)，梗死后血漿BNP水平的升高能更準(zhǔn)確地反應(yīng)心肌的物理和功能狀態(tài)，且其升高程度與梗死后不良心血管事件的發(fā)生率正相關(guān)［29-30］。鑒于血漿BNP的生化屬性和對AMI的預(yù)后意義，血漿BNP水平的測定有可能成為評價(jià)AMI預(yù)后的參考指標(biāo)，并可在定量水平上，對前述的幾種預(yù)后因素或指標(biāo)作以補(bǔ)充。

3.3 血漿BNP水平作為AMI預(yù)后參考指標(biāo)的局限性

前已述及，若干研究均提示梗死后血漿BNP水平對AMI預(yù)后的估計(jì)有一定價(jià)值，但如何制定科學(xué)、準(zhǔn)確的臨床評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)尚需要商榷。有報(bào)道證實(shí)，AMI后血漿BNP水平與被視為考量AMI預(yù)后的某些依據(jù)(如梗死嚴(yán)重程度、梗死面積、梗死后左室射血分?jǐn)?shù)、心室重構(gòu)程度等)均有一定相關(guān)性;此外，由于正常人血漿BNP水平受年齡、性別、種族、肥胖、腎臟功能、血紅蛋白濃度等眾多因素的影響［4，10，12］，而這些因素與 AMI的發(fā)生同樣相關(guān)，這也使得一些研究可能摻入了某些混雜因素，其結(jié)果的可靠性還需進(jìn)一步檢驗(yàn)。再者，各項(xiàng)研究中，血漿BNP濃度的檢測主要以化學(xué)發(fā)光免疫分析法為主，其結(jié)果是否受取樣時(shí)間、物理環(huán)境、抗凝劑種類等因素影響，尚缺乏更多研究，亦是值得進(jìn)一步探討的問題。

4 展 望

現(xiàn)已證實(shí)，血漿BNP水平與AMI的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。若能將與之相關(guān)的研究結(jié)果應(yīng)用于AMI的臨床實(shí)踐，或可指導(dǎo)臨床醫(yī)師早期識別高?；颊摺⒑侠碇贫ê驼{(diào)整干預(yù)措施，有利于預(yù)防AMI后不良心血管事件的發(fā)生，降低AMI的全因死亡率和改善預(yù)后。

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Advances in research of plasma B-type natriuretic peptide in indicating prognosis of acute myocardial infraction

LV Hai- chen1，WANG Ke2
(1.Shanghai Medical School，F(xiàn)udan University，8 -year-M.D.candidate，Shanghai200032，China;2.Department of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116011，China)

［Abstract］B-type natriuretic peptide(BNP)，a cardiac neural peptide hormone secreted chiefly by ventricular myocardia，plays an important role in homeostasis of circulatory system.Lots of experimental evidences revealed that the plasma concentration of BNP was raised in the cases of acute myocardial infarction(AMI)，and the level of BNP＇s concentration might be related to the prognosis of patient with AMI.The present review would give a simple presentation of current status on relationship between BNP and the AMI prognosis.

［Key words］B -type natriuretic peptide(BNP);acute myocardial infarction(AMI);prognosis

R656.21

A

1671-7295(2013)02-0197-04

呂海辰，王珂.血漿B型鈉尿肽與急性心肌梗死預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，35(2):197-200.

10.11724/jdmu.2013.02.25

呂海辰(1988-)，男，遼寧大連人，臨床醫(yī)學(xué)八年制學(xué)生。

2012-12-01;

2013-03-20)