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基質金屬蛋白酶在口腔扁平苔蘚、白斑及鱗癌中的研究進展

2013-03-22 11:59浦光瑞
大連醫(yī)科大學學報 2013年2期
關鍵詞:扁平苔蘚基底膜鱗癌

浦光瑞,張 虹

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院口腔科,遼寧大連 116011)

基質金屬蛋白酶在口腔扁平苔蘚、白斑及鱗癌中的研究進展

浦光瑞,張 虹

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院口腔科,遼寧大連 116011)

基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是細胞外基質降解所必需的蛋白酶家族,在基質成分的合成和降解過程中起著重要作用。MMPs的作用可被其抑制劑(tissue Inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)特異性抑制,在正常生理狀態(tài)下,MMPs與TIMP協(xié)同產生,維持動態(tài)平衡,但當這種平衡被打破時基底膜和細胞外基質(extracelluar matix,ECM)的代謝發(fā)生異常,導致各種疾病并促進疾病惡化。現將MMPs和TIMPs與口腔扁平苔蘚(oral lichen planus,OLP)及其他口腔疾病的關系作如下綜述。

基質金屬蛋白酶2;基質金屬蛋白酶9;扁平苔蘚;白斑;磷癌

1 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)

1.1 MMPs的種類

MMPs是一組含鋅的鈣離子依賴性蛋白酶,屬肽鏈內切酶家族,主要參與細胞外基質的代謝,pH中性時活性最佳。目前已知的MMPs有20多種,根據不同的作用底物分為5類:膠原酶類、明膠酶類、基質降解素類、間質溶素和膜型基質金屬蛋白酶類。MMP-2和MMP-9屬明膠酶類,是一種糖基化蛋白酶,主要降解Ⅳ型膠原和層黏連蛋白。由于這兩種成分是基底膜帶的骨架,所以MMP-2和MMP-9是研究基底膜損傷最重要的一類酶。

1.2 MMPs的主要特點

(1)蛋白酶以酶原形式分泌,酶原可被蛋白酶或有機汞制劑激活;(2)激活后的酶可裂解一種或多種細胞外質成分,每一種MMP至少可降解基質的一種成分;(3)酶的活性可被組織金屬蛋白酶抑制劑抑制;(4)體內存在它們的天然激活劑和抑制劑;(5)在正常生理狀態(tài)下具有活性。

1.3 MMPs的主要功能

(1)降解細胞外基質;(2)促進新生血管形成;(3)調節(jié)細胞間的粘附;(4)激活具有潛在活性的蛋白質。MMPs之間的精細調節(jié)對維持BM和ECM內環(huán)境的穩(wěn)定至關重要。

2 基質金屬蛋白酶組織抑制劑

MMPs的表達調控主要在3個水平,即基因轉錄、MMPs酶原的激活、TIMPs對MMPs的抑制3個水平。TIMPs是一組能抑制MMPs活性的多功能因子,MMPs和TIMPs之間的平衡失調,會導致MMPs的活性凈增加,在正常ECM的改建和各種病理過程中有重要作用。迄今發(fā)現的TIMPs家族有4種,即TIMP-1、2、3、4,其與 MMPs以 1∶1 形成 TIMPMMP復合體,阻礙酶原的活化并抑制MMPs的活性,TIMPs還可以直接抑制已經激活的 MMPs。TIMPs對MMPs的抑制作用既有一定的交叉性又有特定的選擇性,不同的TIMPs成員又各有其特殊性。TIMP-1及TIMP-2與明膠酶原結合后,仍能抑制MMPs活性,提示TIMPs可與明膠酶原及MMPs形成三重復合物。

3 基質金屬蛋白酶與口腔黏膜癌前病變

3.1 MMPs與口腔白斑

口腔白斑是最常見的口腔黏膜癌前病變,蔡華雄等[1]研究發(fā)現癌變組織的 MMP-2,MMP-9表達陽性率高于正常組;白斑組的MMP-2表達陽性率與正常組無顯著性差別,MMP-9表達陽性率高于正常組;3組間的TIMP-2表達無明顯差異,表明在口腔黏膜的癌變過程中MMP-2和MMP-9的表達隨著癌變程度的發(fā)展而增加。Tortorici S等[2]研究表明腫瘤壞死因子-α可以刺激MMP-9表達增加,在口腔癌的早期浸潤中起著重要作用;在癌前病變的角質細胞系白斑病中MMP-9是繼TNF-α和NF-κB之后的第3個相關的重要蛋白質。Tortorili S等[3]在研究怎樣區(qū)分白斑病的臨床分型的調查中通過免疫組化法和反轉錄聚合酶鏈(RTPCR)兩種方法,結果都顯示在增生型白斑病例中MMP-2和MMP-9都高表達,且與正常組織相比差異有顯著性。

3.2 MMPs與扁平苔蘚

口腔扁平苔蘚是發(fā)生在口腔黏膜的一種慢性、淺表性炎癥損害,研究表明基底膜(basement membrane,BM)的損傷在扁平苔蘚的發(fā)病中有重要作用。MMP-9由間質細胞,如巨噬細胞、中性粒細胞、毛細血管內皮細胞分泌[4],它的底物(層粘連蛋白和IV型膠原)是基底膜的主要組成成分,可以引起基底膜的崩潰[5]。丁政云等[6]研究發(fā)現 MMP-9在扁平苔蘚基底膜的降解中發(fā)揮重要作用,扁平苔蘚中MMP-9在角化細胞中表達增加,而這些角化細胞所在區(qū)域基底膜不正常,因此其可能影響基底膜的結構。王慧等[7]研究發(fā)現MMP-9在扁平苔蘚皮損區(qū)的表達明顯高于正常皮膚組織,正常組織中呈陰性或弱陽性表達,差異有顯著性意義。Mazzarella等[8]研究表明糜爛型OLP中MMPs的表達均高于非糜爛型OLP,因此MMPs的表達與OLP的臨床表現密切相關。Rubaci AH等[9]研究顯示MMP-2,MMP-7和TIMP-1可能參與了OLP的病變形成。Paulusová V 等[10]研究結果顯示在所有扁平苔蘚病例中,MMP-9主要表達在上皮基底層和棘層的角質細胞中,此外上皮淋巴細胞中和固有層的炎性深入淋巴細胞中也有表達,提示了MMP-9與OLP的發(fā)病機制直接相關。Chen Y等[11]研究結果提示基質金屬蛋白酶的表達從正常黏膜,非萎縮性OLP,萎縮性OLP到口腔鱗狀細胞癌逐漸增加,在萎縮性 OLP中的表達顯著大于非萎縮性OLP。此外,TIMP-2和TGF-β1與基質金屬蛋白酶的表達并聯(lián)增加。其結果表明MMPs和TIMPs之間的失衡可能參與了口腔扁平苔蘚的癌變。MMP-2,MT1-MMP,特別是MMP-9可能是有用的標記物,用于判斷從口腔扁平苔蘚向惡性轉化的效力。然而Gunduz等[12]檢測到 MMP-2在 OLP病損區(qū)上皮層中不表達或低表達,MMP-9集中表達于真皮炎性浸潤細胞中,纖維連接素在上皮基底層及真皮層缺失。以上研究提示扁平苔蘚中MMP-2、MMP-9的異常表達可能與基底膜的破壞存在聯(lián)系。

4 MMPs和TIMPs與口腔鱗癌

在腫瘤細胞侵襲過程中,腫瘤細胞首先與基底膜表面受體結合,然后分泌MMPs等降解酶或誘導基質細胞分泌酶來降解ECM和BM,最終腫瘤細胞沿基底膜的缺損和基質空隙向周圍生長。Suarez-Roa ML等[13]研究結果表明MMP-2在機體正常組織和腫瘤之間呈現一個動態(tài)的表達過程,這種互動現象有利于腫瘤細胞向遠處轉移。劉友良等[14]研究結果提示口腔高分化鱗癌、低分化鱗癌、正??谇火つそM織中,MMP-9表達強度依次遞增,TIMP-1表達強度依次遞減。其結論提示MMP-9可能在口腔鱗狀細胞癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,其活性受TIMP-1的負性調控。劉建偉等[15]研究結果提示OSCC中VEGF、MMP-9的表達與患者的年齡、性別、病變部位無關,與腫瘤分期、組織學分級、淋巴結轉移有關(P<0.05)。VEGF與MMP-9的表達呈正相關(r=0.446,P <0.01)。其結論提示VEGF、MMP-9在口腔鱗狀細胞癌的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用,二者聯(lián)合檢測可為口腔鱗狀細胞癌惡性程度和預后的判斷提供有效證據。張瑛等[16]研究表明MMP-9的表達率與其臨床分期及有無淋巴結轉移相關;臨床分期越高,MMP-9的表達越高(P<0.05);有淋巴結轉移者MMP-9的表達量較無淋巴結轉移者明顯增加(P<0.05)。TIMP-2的陽性表達率與T分類、臨床分期和有、無淋巴結轉移有關。隨著T分類、臨床分期的增高,TIMP-2的表達率明顯降低(P<0.05);有淋巴結轉移者TIMP-2的表達較無淋巴結轉移者明顯降低(P<0.05)。其結論提示 VEGF、MMP-9的高表達和TIMP-2的低表達與口腔鱗癌淋巴結轉移明顯相關。MMP-9的高表達和TIMP-2的低表達與口腔鱗癌的臨床分期和疾病進展有一定關系。柳海等[17]研究表明口腔鱗癌中 MMP-2、TIMP-2在淋巴結轉移組中的表達高于無淋巴結轉移組,在淋巴結轉移組中MMP-2/TIMP-2比值顯著高于無淋巴結轉移組,提示隨著腫瘤的浸潤和轉移,MMP-2與TIMP-2的表達均有上調,但在淋巴結轉移組中MMP-2的上調幅度大于TIMP-2;提示MMP-2的表達與腫瘤的惡性度和侵襲能力呈正相關,因此MMP-2可以作為臨床工作中判斷口腔鱗癌預后的分子指標,與不良預后有關,并且在癌變過程中細胞有通過TIMP-2的表達上調抑制癌細胞浸潤轉移的特性。與MMP-2和TIMP-2兩個單獨指標相比,MMP-2/TIMP-2比值的檢測對評估口腔鱗癌淋巴結轉移潛能具有更為重要的意義。Tamamura R等[18]研究結果顯示,在異常增生組織(OED)的基底層膠原蛋白α(Ⅳ)鏈仍完好,在原位癌的基底層中膠原蛋白α(Ⅳ)鏈顯示出初始的擾亂跡象,在口腔鱗癌中表現出不同程度的膠原蛋白α(Ⅳ)鏈的降解。MMP-2和MMP-9在OED中沒有檢測到,但在原位癌中檢測到。在口腔鱗癌中,這些蛋白水解酶表達在相應的膠原蛋白α(IV)鏈損失的地區(qū)。其結果表明,膠原蛋白 α(IV)鏈的損失降解與MMP-2,MMP-9表達呈正相關,從OED到OSCC的進展過程中,這些蛋白質的改變至關重要。Hermandez-Perez M等[19]研究結果顯示從角化的皮膚黏膜,原位癌,高分化鱗狀細胞癌到中、低分化的鱗狀細胞癌,MMP-2,MMP-9在腫瘤細胞的表達上呈現一個顯著的線性增長趨勢(統(tǒng)計學),這4種病變的間質細胞也呈現出MMP-2,MMP-9表達的線性增長趨勢,可見MMP-2,MMP-9的高表達與疾病進展呈現相關性。Vicente JC等[20]研究發(fā)現MMP-9的表達與惡性腫瘤的分化程度及臨床分期有關,TNMIII+IV期患者MMP-9的表達強度明顯高于TNM I+II期患者,MMP-9高表達者臨床分期晚、細胞分化較差,表明MMP-9的酶解活性與口腔鱗癌分級、分期有一定關系。病變前沿區(qū)MMP-9和TIMP-1陽性表達明顯強于中央區(qū),并且MMP-9的表達顯著增加而TIMP-1的表達顯著降低,提示前沿區(qū)腫瘤細胞可能分泌更多的MMP-9來促進其浸潤生長,而TIMP-1在一定程度上起到抑制腫瘤侵襲的作用,提示觀察腫瘤浸潤前沿區(qū)癌細胞的特征可以更好地反映其生物學行為。因此,檢測口腔鱗癌MMP-9和TIMP-1的表達,特別是在前沿區(qū)癌細胞的表達,對判斷其侵襲性有一定幫助。

綜上所述,扁平苔癬的發(fā)病機制是一個多因素作用下的復雜過程,基質金屬蛋白酶的活化,特別是MMP-2和MMP-9活性的增高,使MMP/TIMP的比例失衡,從而造成膠原的大量降解,是口腔扁平苔蘚及其他口腔黏膜癌前病變基底膜帶破壞的重要生理基礎。MMPs在許多疾病中表達上調,而其活性可被TIMPs抑制,這對今后有效的治療扁平苔癬具有深遠的意義。

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[1]蔡華雄,潘朝斌,李海剛,等.中山醫(yī)科大學學報[J].2002,23(6):477-479.

[2]Tortorici S,Mauro A,Burruano F,et al.Matrix metalloproteinase-2 matrix metalloproteinase-9 and inducible nitric oxide synthase in oral leukoplakia:immunohistochemistry and RT-PCR analysis[J].Laryngoscope,2008,118(8):1395-1399.

[3]Tortorici S,Mauro A,Burruano F,et al.Matrix metalloproteinase-2 matrix metalloproteinase-9 and inducible nitric oxide synthase in oral leukoplakia:immunohistochemistry and RT-PCR analysis[J].J Biol Regul Homeost Agents,2008,22(2):125-130.

[4]蔣太軍.骨性關節(jié)炎膝關節(jié)液及血清中MMP-9、TNF-a水平檢測機意義[J].西南國防醫(yī)藥,2009,19(4):380-382.

[5]徐義榮,白莉.基質金屬蛋白酶與扁平苔蘚[J].山西醫(yī)科大學學報,2006,37(4):440-442.

[6]丁政云,蔡麗,劉麗娟,等.扁平苔蘚皮損 MMP-2、MMP-9的表達及外周血MMP-9的檢測[J].中國麻風皮膚病雜志,2008,24(2):10-11.

[7]王慧,白莉.扁平苔蘚皮損中MIF、MMP-9的表達及意義[J].中國醫(yī)藥導報,2010,33(7):13-14.

[8]Mazzarella N,Femiano F,Gombos F,et al.Matrix metalloproteinasegene expression in oral lichen planus:erosive vs.reticular forms[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2006,20(8):953-957.

[9]Rubaci AH,Kazancioglu HO,Olgac V,et al.The roles of matrix metalloproteinases-2,-7,-10 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in the pathogenesis of oral lichen planus[J].J Oral Pathol Med,2012,41(9):689-696.

[10]Paulusová V,Laco J,Drízhal I,et al.Expression of matrix metalloproteinase 9 in patients with oral lichen planus[J].Acta Medica(HradecKralove),2012,55(1):23-26.

[11]Chen Y,Zhang W,Geng N,et al.MMPs,TIMP-2,and TGF-beta1 in the cancerization of oral lichen planus[J].J Head Neck,2008,30(9):1237-1245.

[12]Gunduz K,Demireli P,Inanir I,et al.Expression of matrix metalloproteinases(MMP-2,MMP-3,and MMP-9)and fibro nection in lichen planus[J].J Cutan Pathol,2006,33(8):545-550.

[13]Suarez-Roa ML,Asbun-Bojalil J,Ruiz-Godoy LM,et al.Immunoexpression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in different areas of oral squamous cell carcinoma[J].Aust Dent J,2012,57(3):300-307.

[14]劉友良,唐瞻貴,方曉明,等.基質金屬蛋白酶-9及基質金屬蛋白酶抑制劑-1在口腔鱗狀細胞癌中的表達研究[J].口腔醫(yī)學,2010,30(2):80-81.

[15]劉建偉,米玉錄.血管內皮生長因子基質金屬蛋白酶-9在口腔鱗狀細胞癌中的表達及意義[J].中國藥物與臨床,2012,12(1):42-43.

[16]張瑛,錢忠義,普蘋,等.VEGF、MMP-9、TIMP-2 在口腔頜面部鱗癌中的表達研究[J].口腔醫(yī)學研究,2012,28(11):1141-1142.

[17]柳海,李秀,吳強,等.MMP-2、TIMP-2 在口腔鱗狀細胞癌中表達的臨床病理研究[J].中國腫瘤,2006,15(4):251-254.

[18]Tamamura R,Nagatsuka H,Siar CH,et al.Comparative analysis of basal lamina type IV collagen α chains,matrix metalloproteinases-2 and-9 expressions in oral dysplasia and invasive carcinoma[J].Acta Histochem,2012 Jun 11.

[19]Hemandez-Perez M,El-Hajahmad M,Massaro J,et al.Expression of Gelatinases(MMP-2,MMP-9)and Gelatinase Activator(MMP-14)in Actinic Keratosis and in In Situ and Invasive Squamous Cell Carcinoma[J].Am J Dermatopathol,2012,34(7):723-728.

[20]Vicente JC,Fresno MF,Villalain L,et al.Expression and clinical signifi-cance of matrix metallop roteinase22 and matrixmetallop roteinase-9 in oral squamous cell carcinoma[J].OralOncol,2005,41(3):283-284.

Research progress on Matrix Metalloproteinases in oral Lichen Planus,oral leukoplakia and oral squamous cell carcinoma

PU Guang-rui,ZHANG Hong

(Dental Department,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian116011,China)

[Abstract]Matrix metalloproteinases are necessary for the degradation of extracellular matrix protease family and play an important role in the synthesis and degradation of extracelluar matrix.The role of MMPs can be specific inhibited by Tissue Inhibitor of metalloproteinases.Under normal physiological conditions,MMPs and TIMP cooperative productions maintain dynamic balance,but when this balance is broken,the metabolism of basement membrane and extracelluar matrix are abnormal and lead to various diseases and promote disease progression.Now the relationships of MMPs and TIMPs with oral lichen planus and other oral disease are reviewed in this article.

[Key words]MMP-2;MMP-9;oral lichen planus;oral leukoplakia;oral squamous cell carcinoma

R781.5+9

A

1671-7295(2013)02-0193-04

浦光瑞,張虹.基質金屬蛋白酶在口腔扁平苔蘚、白斑及鱗癌中的研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報,2013,35(2):193-196.

10.11724/jdmu.2013.02.24

浦光瑞(1982-),女,遼寧大連人,主治醫(yī)師。E-mail:puguangruitian@126.com

張 虹,教授。E-mail:dalianzhanghong@sina.com

2012-08-14;

2012-12-20)

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