于曉雯，薛博瑜

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046)

難治性丙型肝炎是指病毒學(xué)無應(yīng)答或低應(yīng)答，包含病毒和患者2方面因素，其中與病毒本身有關(guān)的因素主要為基因1型或4型HCV感染、高病毒載量(HCV RNA4×105～8×105IU/mL)；合并其他病毒感染，特別是與HBV或HIV重疊感染。相關(guān)個(gè)體因素如男性、年齡較大(40歲以上)、非裔、合并HIV感染、靜脈藥癮、依從性差、體質(zhì)量指數(shù)較高(體質(zhì)量超過85 kg)、代謝綜合征和胰島素抵抗、具有進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化的患者、干擾素類型、干擾素和利巴韋林劑量、療程等。只要是通過常規(guī)治療不能獲得SVR(持續(xù)病毒應(yīng)答率(sustained virological response，SVR))的患者，均可定義為難治性丙型肝炎患者。

1 西醫(yī)治療

1.1 方式選擇 1)根據(jù)患者臨床特點(diǎn)給予高劑量標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。Fried等[1]對基因1型、高病毒載量和體質(zhì)量>85 kg的188例難治性慢性丙肝患者SOC治療48例,顯示足量或強(qiáng)化治療對難治性丙型肝炎患者具有重要意義。2)在原有治療方案的基礎(chǔ)上延長療程有助胞內(nèi)病毒復(fù)制的有效抑制和病毒感染細(xì)胞的清除。3)藥物減量的時(shí)期和方式。4)調(diào)整方案再治療。5)小分子去干擾素療法，目前也在探索中。Gao M等[2]研究在基因1型的患者中，直接抗病毒藥物BMS-790052用藥24 h后檢測的平均病毒載量降低3.3 log10。

1.2 藥物研究 1)干擾素(IFN-W)：可控緩釋白蛋白IFN-W；白蛋白IFN-2b；PegIFN-2b。2)RBV異構(gòu)物左旋對映異構(gòu)體Levovirin和非活性原型藥Viramidine。

新型治療藥物主要是特異性靶向抗HCV治療藥物，常用的有2大類:為NS5B RNA聚合酶抑制劑和HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑。1)NS5B RNA聚合酶抑制劑分為:核苷類似物抑制劑(NI)和非核苷類似物抑制劑(NNI)。NI的抑制原理是非磷酸化的NI進(jìn)入感染細(xì)胞后，通過胞內(nèi)磷酸激酶催化，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘腘TP，后作為NS5B的底物與胞內(nèi)NTPs競爭，參與催化RNA復(fù)制。NTP形式的NI被插入到新生RNA鏈上后，其糖元上的特殊結(jié)構(gòu)會阻止后續(xù)堿基插入，從而抑制新生RNA鏈延伸[3]。如R7128、R1626。新型NI類抑制劑IDX184已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。NNI通過與NS5B RNA聚合酶表面的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合,改變酶的空間構(gòu)象，從而抑制其活性。研究[4]表明，NS5B RNA聚合酶表面至少存在4個(gè)變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)。如VCH-759、HCV-796。新型NNI類抑制劑GS-9190，GSK625433，VCH-916，PF-868554，ABT-333，ANA598已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。2)NS3/4A SP抑制劑分為:可逆共價(jià)結(jié)合和非共價(jià)結(jié)合抑制劑?？赡婀矁r(jià)結(jié)合抑制劑原理是利用不易被切割的底物類似物來競爭NS3/4A SP的反應(yīng)中心，從而降低其活性,抑制病毒的復(fù)制[5]。如擬肽類抑制劑Telaprevir及Boceprevir。非共價(jià)結(jié)合抑制是基于NS3/4A SP的酶切產(chǎn)物設(shè)計(jì)的。BILN2061及TMC435350屬大環(huán)擬肽類藥物。

2 中醫(yī)治療

2.1 中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)說研究 難治性丙型肝炎從臨床癥狀、致病因素等特性來看，當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“虛勞”“疫毒”“脅痛”“黃疸”“癥積”等范疇。濕熱疫毒、陰邪濕毒、邪氣伏藏的學(xué)說普遍為學(xué)者所接受。素體虛弱或素有濕熱內(nèi)阻，復(fù)感邪毒，困阻中焦，脾胃失健，肝氣郁滯，疏泄不利，氣滯血瘀，病至后期，由于邪愈盛而正愈虛，形成虛實(shí)夾雜的局面。在證型主要分為氣虛邪戀型、肝郁脾虛型、濕熱中阻型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型、瘀血阻絡(luò)型6型。由于地域及師承所限，各家學(xué)說各有其璀璨之處，基于病機(jī)主要治法分為活血化濕解毒以直擊病邪,與補(bǔ)益正氣扶正以驅(qū)邪。金實(shí)等[6]采用清熱解毒、清肝涼血、化瘀補(bǔ)正法施治。車念聰?shù)萚7]以伏氣為特征，從伏氣理論及衛(wèi)氣營血等辨證模式來指導(dǎo)治療。陳建杰等[8]認(rèn)為濕毒傷肝為因，腎氣虧虛為本，以補(bǔ)益肝腎的方法治療。葛香芹[9]用逍遙散合四君子湯化裁治療肝郁脾虛證型丙肝。

2.2 方藥治療 中醫(yī)藥治療難治性丙肝主要基于成藥、湯方研究與中西醫(yī)結(jié)合療法，旨在提高HCV RNA的轉(zhuǎn)陰率及減輕疾病進(jìn)展過程中的疾病表現(xiàn)癥狀及SOC治療中的不良反應(yīng)。1)促HCV轉(zhuǎn)陰抗病毒,提高應(yīng)答率，劉秀英等[10]采用侗藥松梔丸治療慢性丙型肝炎，結(jié)果血清學(xué)標(biāo)志物抗-HCV的轉(zhuǎn)陰率為33.9%。殷杰等[11]使用丙肝寧沖劑(由水牛角、虎杖、大黃、赤芍等組成)治療后患者 HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率達(dá)到51.2%。李瑩等[12]觀察苦參素聯(lián)合疏肝健脾方(柴胡、制香附等)對28例肝郁脾虛慢性丙肝患者免疫功能及病毒應(yīng)答的影響，中藥組48周以后完全應(yīng)答率和部分應(yīng)答率分別為48%和32%,略低于對照組SOC治療的55.56%和33.33%，而隨訪過程中中藥組復(fù)發(fā)的病例數(shù)明顯少于對照組。孫學(xué)華等[13]用清肝沖劑治療127例慢性丙型肝炎，治療肝功能中ALT、AST復(fù)常率分別為60%和52.9%,HCV RNA陰轉(zhuǎn)率為30.71%。聶紅明等[14]使用扶正解毒方(黃芪、白術(shù)、梔子等)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案，治療6個(gè)月后治療組和安慰劑組的HCV RNA陰轉(zhuǎn)率分別為80.47%和70.63%。2)針對緩解癥狀，改善肝功能，提高機(jī)體免疫力，改善藥物不良反應(yīng)，張紹輝等[15]采用三草參湯(白花蛇舌草、雞骨草、甘草等)治療丙肝可減輕肝細(xì)胞變性壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制肝組織纖維增生功能，提高細(xì)胞和體液免疫功能。蘇保亮等[16]發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹芪顆粒劑和甘利欣膠囊治療HCV,可提高肝功能復(fù)常率，阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化。劉光偉等[17]應(yīng)用健脾清化方聯(lián)合SOC治療提高患者外周血CD4+水平,對抗藥物不良反應(yīng)。陳建杰等[18-19]利用清肝沖劑(人參、黃芩、柴胡等)和補(bǔ)腎沖劑(巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、虎杖等)治療慢性丙型肝炎在改善中醫(yī)證候、提高肝功能復(fù)常率和病毒應(yīng)答率取得顯著療效。

3 結(jié)語

目前，中西醫(yī)對于難治性丙型肝炎的治療仍處于探索階段。中醫(yī)治療和在用藥上還是較多的依據(jù)醫(yī)者自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)有一定難度。同時(shí)缺乏特異性的針對病毒的中藥，以及中藥對個(gè)體藥物不良反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，中草藥抗病毒的作用和機(jī)理有待于深入研究和探討。但現(xiàn)階段中醫(yī)藥治療對提高免疫應(yīng)答，抗病毒藥物不良反應(yīng)，改善代謝紊亂等方面有一定優(yōu)勢。對有標(biāo)準(zhǔn)化治療禁忌、不能耐受標(biāo)準(zhǔn)化治療不良反應(yīng)或無經(jīng)濟(jì)條件者，中藥治療可起支柱作用。今后應(yīng)進(jìn)一步優(yōu)化丙型肝炎的中醫(yī)藥診治方案，以提高患者生活質(zhì)量。

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