張 雷 綜述，傅仲學(xué) 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016）

結(jié)直腸癌是世界上第3大腫瘤，在美國，其癌癥相關(guān)死亡率在惡性腫瘤中位居第3位。在我國，近幾年的結(jié)直腸癌在惡性腫瘤發(fā)病和死亡構(gòu)成中分別占10.56%和7.80%，居第3位和第5位。在結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡的部位構(gòu)成中，以結(jié)腸癌和直腸癌為主，結(jié)腸癌略高于直腸癌，肛門癌所占比例僅為1%。其中男性高于女性，性別比為1.17∶1.00［1］。盡管結(jié)直腸癌的發(fā)病率如此之高，但在結(jié)直腸癌的治療方面也取得了巨大的進展。手術(shù)方面全直腸系膜切除（TME）的實施，極大地降低了患者的直腸癌局部復(fù)發(fā)率，已成為直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。2008年，提出了全結(jié)腸系膜切除（CME）并論證可以大大降低結(jié)腸癌局部復(fù)發(fā)率。化療方面，有多種化療藥物，并改進了化療方案。單克隆抗體等分子靶向藥物的出現(xiàn)，給結(jié)直腸癌的治療帶來了新的方式。現(xiàn)今國際上開始出現(xiàn)并提倡新輔助治療等多種治療方法的綜合治療，大大提高了結(jié)直腸癌患者的生存率。

新輔助治療，即術(shù)前治療，是在明確的局部治療前的細(xì)胞減量治療，包括術(shù)前的化療或術(shù)前的化療加放療。主要為了減小原發(fā)腫瘤，以獲得成功的手術(shù)或相對縮小手術(shù)范圍并使不可切除的病癥變得可切除。NCCN指南2011版指出：任何T，N1-2及T3，N0及T4和（或）局部不可切除直腸癌需進行新輔助放化療。對于結(jié)腸癌，指南認(rèn)為對于單純性肝、肺轉(zhuǎn)移的患者，推薦接受新輔助治療。新輔助治療包括輔助放療、輔助化療及輔助放化療等方式。

1 新輔助放療

1997年瑞典一項直腸癌大型隨機對照試驗第一次證明了術(shù)前的小劑量短程放療有助于提高生存率［2］。而且隨后的一系列研究也表明了術(shù)前給予放療有助于降低結(jié)直腸癌的原位復(fù)發(fā)率［3-4］。這些研究奠定了新輔助治療的地位。NSBP R-03試驗把267例直腸癌患者隨機分為新輔助治療組及輔助放化療組，結(jié)果5年總體生存率新輔助治療組為74.7%，輔助放化療組為65.5%（P=0.65）［5］。2001年結(jié)直腸癌協(xié)作組對22個隨機對照試驗結(jié)果進行Meta分析，對比了在直腸癌治療中術(shù)前及術(shù)后有或者沒有放療的結(jié)果［6］，同時Camma等［7］也發(fā)表了類似的Meta分析，主要對5年總體病死率、癌癥相關(guān)病死率及原位復(fù)發(fā)率進行研究。其結(jié)果表明實施術(shù)前放療效果遠(yuǎn)優(yōu)于術(shù)后放療，同時也有其他相關(guān)試驗證實這一結(jié)果［8］。

2 新輔助化療

目前用于新輔助化療的藥物主要有5-Fu、奧沙利鉑、伊立替康等藥物。

5-Fu主要作用原理是通過抑制胸腺嘧啶合成酶抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，醛氫葉酸可加強其作用。持續(xù)靜脈注射5-Fu已經(jīng)成為直腸癌術(shù)前化療的標(biāo)準(zhǔn)用藥方式。卡培他濱是5-Fu的前體藥物，口服吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。歐洲兩個隨機對照試驗證實卡培他濱在新輔助治療中的療效與靜脈注射5-Fu相同［9-10］。而且卡培他濱在藥物的不良反應(yīng)上較5-Fu有一定優(yōu)勢。而且有文章認(rèn)為卡培他濱化療期間使用胸腺肽α1能改善化療藥物的部分不良反應(yīng)［11］。

奧沙利鉑在結(jié)直腸癌術(shù)后化療中占有重要地位。它是鉑的第3代衍生物，可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，并與5-Fu有協(xié)同作用。在朱艷虹等［12］的研究中，使用放療聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱治療晚期直腸癌，19.7%的患者達到病理完全緩解，R0切除率達到100%。同時，奧沙利鉑可以作為放療的增敏劑［13］。但目前有試驗表明，新輔助治療中使用氟尿嘧啶單藥化療聯(lián)合放療，和使用氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合放療的療效并無明顯差異，而后者不良反應(yīng)更大。因而得出結(jié)論，認(rèn)為奧沙利鉑的治療不適合與放療同步進行［14］。

伊立替康是一種通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮作用從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞碎裂死亡。伊立替康在治療對常規(guī)含奧沙利鉑方案化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效較好，不良反應(yīng)輕微，該方案總有效率（CR＋PR）為37.5%（12／32）［15］。雖然伊立替康在術(shù)后結(jié)直腸癌化療中有大量研究，但作為術(shù)前輔助治療的研究并不多見。有研究顯示伊立替康用于術(shù)前化療與奧沙利鉑的治療效果很接近，Pozzo等［16］使用伊立替康／5-Fu／Lv對40例不可手術(shù)患者進行化療，最終有13例（32.5%）獲得完全手術(shù)切除，而有效率為47.5%。但是伊立替康作為新輔助化療目前仍然缺乏大樣本觀察。

近年來，出現(xiàn)了西妥昔單抗及貝伐單抗等分子靶向藥物，并出現(xiàn)了分子靶向藥物為基礎(chǔ)的化療方案并在臨床實踐中獲得了較好的結(jié)果。在應(yīng)用西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌的研究中緩解率為28.85%［17］。而貝伐單抗聯(lián)合IFL方案（伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）治療進展期結(jié)直腸癌的有效率可達到40.0%［18］。在Van Cutsem等［19］使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康的隨機對照試驗中，手術(shù)可切除率聯(lián)合西妥昔單抗的方案較傳統(tǒng)方案提高兩倍以上。NCCN指南2011版中明確指出貝伐單抗和西妥昔單抗可用于晚期及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線化療。

在中醫(yī)藥發(fā)展的今天，中藥制劑也加入了抗腫瘤藥物的行列，在提高患者自身免疫力，并減輕化療的不良反應(yīng)方面有顯著作用。中醫(yī)藥聯(lián)合化療可延長Ⅲ期大腸癌根治術(shù)后的無病生存期［20］。朱旭東［21］用中藥方劑治療中晚期結(jié)直腸癌，總有效率為30.6%。有研究表明化療時聯(lián)合使用艾迪注射液能有效減少化療相關(guān)血液學(xué)毒性，其作用與活性成分去甲斑蝥素、黃芪多糖有關(guān)［22］。艾迪注射液還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能來改善晚期腫瘤患者生存時間［23］。

3 新輔助治療的方案

結(jié)腸癌與直腸癌的新輔助治療適應(yīng)證并不一樣。NCCN指南2011版指出，晚期結(jié)腸癌伴有單純肝或者肺轉(zhuǎn)移的才考慮用新輔助治療，并推薦使用FOLFIRI／FOLFOX／CapeOx±貝伐單抗或使用FOLFIRI／FOLFOX方案±西妥昔單抗或帕尼單抗。而任何T，N1-2及T3，N0及T4和（或）局部不可切除直腸癌需進行新輔助放化療，并推薦使用5-Fu持續(xù)注射聯(lián)合放療（首選）或5-Fu、Lv聯(lián)合放療或卡培他濱聯(lián)合放療，但并不推薦聯(lián)合化療或單獨放療。

放療在國際上尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。在美國多使用長程放療，即總劑量45.0～50.4Gy，25～28次分割，共進行5周。在部分歐洲國家使用短程放療方案：總劑量25Gy，5次分割，1周，放療后1周內(nèi)手術(shù)。我國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會推薦術(shù)前放療使用20～25Gy／2～5周，放療后3～4周手術(shù)［24］。目前不同新輔助治療方案的優(yōu)劣還需要進一步的研究。

在結(jié)直腸腫瘤日益高發(fā)的環(huán)境下，新的治療方法不斷出現(xiàn)。新輔助治療的快速進展，是的部分不可切除的腫瘤變?yōu)榭汕谐[瘤，使可切除腫瘤縮小了切除范圍，進一步完善了結(jié)直腸癌的治療體系，提高了腫瘤患者的生存率，并提高了患者的生存質(zhì)量。而新輔助治療在如何設(shè)計治療方案，如何減輕放化療的不良反應(yīng)，及新輔助治療后的手術(shù)時機上還需要進一步的研究。

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