蔡卓冶綜述，蔡 倫審校

（1.北海市第二人民醫(yī)院急診科，廣西北海 536000；2.廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū)，南寧 530023）

發(fā)現(xiàn)orexin／hypocretin已經(jīng)10多年，作為體內(nèi)重要的內(nèi)源性物質(zhì)之一，研究發(fā)現(xiàn)其與發(fā)作性睡病密切相關(guān)。國(guó)內(nèi)關(guān)于orexin／hypocretin與發(fā)作性睡病的研究較少，本文對(duì)orexin／hypocretin系統(tǒng)，hypocretin與發(fā)作性睡病的診斷和治療進(jìn)行了介紹，并對(duì)發(fā)作性睡病患者h(yuǎn)ypocretin神經(jīng)元減少的神經(jīng)元變性、免疫學(xué)、理化因素途徑進(jìn)行了綜述，并提出了未來(lái)的研究方向。

1 orexin／hypocretin和發(fā)作性睡病

1998年研究者發(fā)現(xiàn)了一種由大鼠下丘腦外側(cè)區(qū)（lateral hypothalamic area，LHA）合成和分泌的具有促進(jìn)動(dòng)物攝食作用的小分子肽，命名為orexin或hypocretin。Orexin神經(jīng)元胞體位于側(cè)腦室下方及穹窿周?chē)南虑鹉X區(qū)，數(shù)量?jī)H約數(shù)千個(gè)。Orexin有2個(gè)C-末端乙?；膯误w：orexin A（或稱(chēng)hypocretin 1）和orexin B（或稱(chēng)hypocretin 2），它們均來(lái)自同一基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物-前orexin原（preprohypocretin，含130個(gè)氨基酸殘基）的酶解而來(lái)。hypocretin 1和hypocretin 2通過(guò)兩種激活多種G蛋白的G-蛋白偶聯(lián)受體OX1R／Hcrtr1和OX2R／Hcrtr2對(duì)中樞和外周發(fā)揮作用。hypocretin參與各種基本的下丘腦功能，例如：進(jìn)食，能量平衡和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)［1］。同時(shí)還參與情感、獎(jiǎng)賞中樞調(diào)節(jié)等。隨著研究者們發(fā)現(xiàn)hypocretin缺乏引起人類(lèi)和動(dòng)物的發(fā)作性睡病，這表明這種下丘腦神經(jīng)肽在睡眠-覺(jué)醒周期中扮演著一個(gè)重要角色［2］。雖然hypocretin神經(jīng)元參與睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)的機(jī)制還未完全明了但是其中的一個(gè)主要機(jī)制是它投射到大多數(shù)上行覺(jué)醒系統(tǒng)（包括單胺能和膽堿能系統(tǒng)），并且一般是興奮性輸入。hypocretin神經(jīng)元對(duì)保持人類(lèi)的覺(jué)醒和抑制快速眼動(dòng)（rapid eyes movement，REM）具有重大意義［1］。最近的一個(gè)新的發(fā)現(xiàn)即hypocretin促進(jìn)培養(yǎng)的斑馬魚(yú)松果體產(chǎn)生褪黑素，這可能幫助揭開(kāi)這個(gè)謎［3］。

發(fā)作性睡病是一種使人致殘的疾病，有人認(rèn)為其發(fā)病率為0.05%。它的特點(diǎn)是過(guò)度的白天嗜睡，猝倒發(fā)作，睡眠麻痹，睡眠幻覺(jué)，自動(dòng)行為，夜間睡眠紊亂［4］。研究者們發(fā)現(xiàn)其發(fā)病還與人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DQB1＊0602基因顯著相關(guān)［5］。

2 hypocretin與發(fā)作性睡病的診斷

猝倒型發(fā)作性睡病患者中，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中的hypocretin 1濃度降低的特異性和敏感性分別為99.1%和88.5%［6］，除此之外，猝倒型發(fā)作性睡病患者REM潛伏期均數(shù)顯著縮短，并且患者的發(fā)病年齡較早，HLA-DR2都是陽(yáng)性，而正常hypocretin 1水平患者的HLA-DR2僅有33.3%為陽(yáng)性［7］。所以在美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)編寫(xiě)的第2版睡眠障礙的國(guó)際分類(lèi)（the international classification of sleep dis-orders，ICSD-2）中將發(fā)作性睡病分為非猝倒型發(fā)作性睡病、猝倒型發(fā)作性睡病和繼發(fā)性發(fā)作性睡病，在后兩種類(lèi)型中將hypocretin≤110pg／mL作為一條診斷標(biāo)準(zhǔn)（猝倒型發(fā)作性睡病或有另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)hypocretin小于或等于正常值的1／3）。但是要注意的是，有研究者發(fā)現(xiàn)，健康者腰段CSF中的hypocretin 1水平在5：00AM時(shí)高于5：00PM。hypocretin分泌在覺(jué)醒期分泌最高，這項(xiàng)觀察出乎意料，可能反映了腰段hypocretin分泌的延遲。這一發(fā)現(xiàn)可能對(duì)于診斷narcolepsy時(shí)CSF的采集有影響［8］。

3 hypocretin的檢測(cè)

目前，檢測(cè)CSF中hypocretin 1主要使用直接放射免疫分析法（direct radioimmunoassay，RIA）（100μL內(nèi)），不用提取。CSF中hypocretin 1很穩(wěn)定，無(wú)論是冰凍和解凍6次還是放置于室溫條件下72h，RIA測(cè)定其量沒(méi)有改變［9］。

4 發(fā)作性睡病患者CSF中hypocretin 1濃度降低下降可能的原因

4.1 神經(jīng)元變性 鑒于散發(fā)的發(fā)作性睡病患者發(fā)病比有家族史的患者晚，出生后細(xì)胞死亡是猝倒型發(fā)作性睡病患者的主要病理生理基礎(chǔ)。使用基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-based morphometry，VBM）對(duì)發(fā)作性睡病患者下丘腦和（或）其投射區(qū)域的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病患者的hypocretin神經(jīng)元的功能異常與下丘腦灰質(zhì)減少也是一個(gè)佐證［10］。有研究統(tǒng)計(jì)人類(lèi)猝倒型發(fā)作性睡病患者的hypocretin神經(jīng)元數(shù)量減少了85%～95%［11］。而活檢結(jié)果提示下丘腦的hypocretin神經(jīng)元周?chē)](méi)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，所以推測(cè)hypocretin細(xì)胞區(qū)域的神經(jīng)元變性而導(dǎo)致hypocretin細(xì)胞的缺乏。而在40%阿爾茨海默病患者身上觀察到hypocretin神經(jīng)元數(shù)目減少了和帕金森病后繼發(fā)為發(fā)作性睡病的出現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)元變性的存在可能［12-13］。大鼠下丘腦器官型腦片培養(yǎng)提示N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體介導(dǎo)的損傷和內(nèi)源性細(xì)胞毒性物質(zhì)如吡啶-2，3-二羧酸可能導(dǎo)致發(fā)作性睡病患者下丘腦這些含有hypocretin的神經(jīng)元的選擇性缺失［14］。

4.2 免疫學(xué)機(jī)制

4.2.1 直接的免疫途徑 猝倒型發(fā)作性睡病患者和HLA等位基因DQB1＊0602的緊密關(guān)系提示自身免疫參與發(fā)作性睡病患者的發(fā)病。發(fā)現(xiàn)有猝倒發(fā)作性睡病患者比無(wú)猝倒的患者血中CD4＋T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞顯著減少進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)可能［15］。另一項(xiàng)研究中認(rèn)為T(mén)細(xì)胞受體是罪魁禍?zhǔn)?，T細(xì)胞α亞型受體（T cell receptor alpha，TCRα）鏈?zhǔn)荂D8＋T細(xì)胞的一部分，能夠識(shí)別HLA中Ι類(lèi)分子產(chǎn)生的抗原，CD4＋T細(xì)胞能識(shí)別HLA中Ⅱ類(lèi)分子產(chǎn)生的抗原，而這些抗原中的一部分是由DQB1＊0602編碼的。同時(shí)TCRα和T細(xì)胞β亞型受體（T cell receptor beta，TCRβ）自身結(jié)合構(gòu)成完全不同于這兩種亞型的異型耐受全能T細(xì)胞。所以TCRα的基因多態(tài)性可能直接導(dǎo)致hypocretin神經(jīng)元的丟失［16］。另外，在一些新的探索和發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行中，包括在典型的患者身上尋找抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體滴度是否增加［17］，研究DQB1＊0602陽(yáng)性的猝倒型發(fā)作性睡病患者對(duì)人類(lèi)preprohypocretin和其分解物是否產(chǎn)生IgG反應(yīng)［18］，在hypocretin細(xì)胞中尋找自身抗體，包括發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者下丘腦的hypocretin細(xì)胞中的胰島素樣生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP3）的過(guò)度表達(dá)［19］。同樣，已知 hypocretin神經(jīng)元表達(dá)Trib2，但是后來(lái)又發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)元也表達(dá)Trib2，研究者仍然指出Trib2是發(fā)作性睡病患者的抗原，因?yàn)樵谘芯恐杏妹嘎?lián)免疫吸附法分析表明同單純失眠患者和健康對(duì)照者以及多發(fā)性硬化患者相比，猝倒型發(fā)作性睡病患者血清中的Trib2特定抗體滴度升高。并且認(rèn)為T(mén)rib2特定抗體滴度在發(fā)病之初升高，在2～3年內(nèi)顯著下降，在30年內(nèi)，保持穩(wěn)定比對(duì)照組高的濃度。Trib2特定抗體滴度的濃度與猝倒發(fā)作的嚴(yán)重性相關(guān)，大鼠下丘腦超過(guò)86%的hypocretin神經(jīng)元與患者血清產(chǎn)生特別的免疫反應(yīng)［20］。參與平滑肌收縮的IgG抗體也未檢測(cè)到［21］。因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)下丘腦損傷的MS患者的血清中抗AQP4抗體陽(yáng)性，hypocretin神經(jīng)元的缺失可能是機(jī)體對(duì)AQP4的攻擊有關(guān)［22］。令人遺憾的是，迄今為止尋找相關(guān)的抗體都未得到令人信服的證據(jù)和完全了解該病的機(jī)制，但是研究者們持一種觀點(diǎn)，即與疾病相關(guān)的異型HLA導(dǎo)致外周免疫系統(tǒng)自身耐受的破壞。但是也有可能是患者發(fā)病時(shí)間與檢測(cè)時(shí)間的差異。

4.2.2 間接的免疫途徑 由于考慮到發(fā)作性睡病患者的hypocretin神經(jīng)元選擇性缺失，而其周?chē)募?xì)胞產(chǎn)生褪黑素的細(xì)胞沒(méi)有受到影響，所以推測(cè)有抗體選擇性與hypocretin神經(jīng)元表達(dá)的特定的抗原進(jìn)行結(jié)合，從而導(dǎo)致其缺失。這種推測(cè)，也得到一些支持，一些病毒感染導(dǎo)致CD8＋與膠質(zhì)細(xì)胞相互作用導(dǎo)致?lián)p害膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元解毒功能或膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子功能的損害，而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏導(dǎo)致其缺失［23］。一些免疫反應(yīng)與溶血性鏈球菌、H1N1流感病毒及接種H1N1流感病毒疫苗有關(guān)，發(fā)作性睡病可能與上呼吸道感染導(dǎo)致的自身免疫有關(guān)［24］。該免疫反應(yīng)的機(jī)制可能是這樣的，主要組織性溶性復(fù)合物Ⅱ類(lèi)分子（major histocompatibility complex classⅡ，MHCⅡ）包括 HLA-DR2和HLA-DQB1＊0602，主要將抗原呈遞給CD4＋細(xì)胞，CD4＋細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)菌抗原，例如，溶血性鏈球菌抗原和（或）自身抗原，最近發(fā)現(xiàn)，與年齡相匹配的對(duì)照組相比，在HLA-DQB1＊0602陽(yáng)性且hypocretin缺乏的發(fā)作性睡病患者中在發(fā)病之初的3年，溶血性鏈球菌抗體增加。隨后下降。而C反應(yīng)蛋白水平卻沒(méi)有升高［25］。同樣，諸于感染間接途徑導(dǎo)致具有細(xì)胞毒性CD8＋T細(xì)胞可能通過(guò)對(duì)hypocretin神經(jīng)元表達(dá)MHCI產(chǎn)生作用，細(xì)胞間的相互作用導(dǎo)致hypocretin神經(jīng)元的缺失［26］。一種不同的模式即下丘腦感染的病原體可能表達(dá)一種超級(jí)抗原，這種抗原能夠?qū)細(xì)胞上的TCR和如小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的MHCⅡ類(lèi)分子連接起來(lái)，細(xì)菌或病毒的超級(jí)抗原通過(guò)與MHCⅡ類(lèi)分子結(jié)合的方式聚集在抗原呈遞細(xì)胞的表面，然后連接和結(jié)合TCR分子，導(dǎo)致極強(qiáng)的TCR信號(hào)、T細(xì)胞激活和細(xì)胞因子產(chǎn)生。超級(jí)抗原釋放的干擾素γ（interferon-γ，INF-γ）激活T細(xì)胞在胞內(nèi)沒(méi)有谷氨酸的情況下將產(chǎn)生神經(jīng)興奮性毒性，最終導(dǎo)致hypocretin神經(jīng)元的缺失［27］。還有一種假說(shuō)即病原體可能更加趨向于下丘腦hypocretin神經(jīng)元的激活并且導(dǎo)致這些神經(jīng)元激活小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)由MHCⅡ類(lèi)分子的信號(hào)?；钚孕∧z質(zhì)細(xì)胞通過(guò)釋放喹啉酸或上調(diào)谷氨酰胺酶，而這種酶能夠產(chǎn)生NMDA受體拮抗劑谷氨酸鈉，喹啉酸的釋放或谷氨酰胺酶的上調(diào)均能夠產(chǎn)生神經(jīng)毒性［28］。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）參與集體主動(dòng)免疫和多種疾病的病理生理過(guò)程，TNF的受體包括TNFr1和TNFr2，TNF由被插入到膜中作為同型三聚體2型跨膜蛋白合成并且被基質(zhì)金屬蛋白酶TNF-α轉(zhuǎn)化酶水解成51×103大小的可溶性循環(huán)三聚體。兩者的膜結(jié)合和可溶形式都主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞所致。TNF受體和TNF受體相關(guān)細(xì)胞因子或下游信號(hào)蛋白相結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞功能［29-30］，TNF位于染色體上6p21人類(lèi)MHC復(fù)合物的三類(lèi)區(qū)域，因?yàn)殁У剐桶l(fā)作性睡病患者和HLA等位基因DQB1＊0602的緊密關(guān)系以及觀察到猝倒型發(fā)作性睡病患者體內(nèi)TNF是值得研究的。新發(fā)現(xiàn)TNF-α基因和TNFr2基因的多態(tài)性與發(fā)作性睡病有關(guān)。而一項(xiàng)在大鼠上的研究表明TNF-α可能導(dǎo)致CSF中hypocretin的下降，并且其通過(guò)一條獨(dú)一無(wú)二的通路使hypocretin-2受體下調(diào)［31］。

4.3 理化因素 同正常對(duì)照組相比，HLA-DQB1＊0602陽(yáng)性的發(fā)作性睡病患者發(fā)病可能與環(huán)境毒性相關(guān)，接觸重金屬、油漆工、殺蟲(chóng)劑危險(xiǎn)顯著增加［32］。

5 發(fā)作性睡病的hypocretin替代治療

hypocretin 1由于受到血腦屏障的影響，直接進(jìn)入腦內(nèi)是比較困難的，動(dòng)物模型側(cè)腦室注射hypocretin 1低劑量對(duì)猝倒和覺(jué)醒無(wú)效，但靜脈注射高劑量的hypocretin 1在hypocretin配體缺乏的動(dòng)物身上產(chǎn)生短時(shí)間的持續(xù)的抗猝倒效果［33］。經(jīng)鼻給予hypocretin 1也對(duì)猝倒型發(fā)作性睡病患者的睡眠有較大改善。經(jīng)鼻給藥的出現(xiàn)意想不到的效果的原因可能是藥物經(jīng)過(guò)嗅神經(jīng)進(jìn)入腦內(nèi)，不過(guò)研究者并沒(méi)有對(duì)CSF中的hypocretin濃度進(jìn)行測(cè)量，這是一個(gè)遺憾［34］。非肽類(lèi)小分子hypocretin受體激動(dòng)劑（ACT-078573和GW-649868）可能給失眠以及發(fā)作性睡病帶來(lái)希望［35］。當(dāng)然基因治療也是正在尋求的方式。細(xì)胞移植可能給治療帶來(lái)希望，使下丘腦有足夠的hypocretin細(xì)胞，但是從理論到實(shí)踐，能夠調(diào)控細(xì)胞產(chǎn)生生理效應(yīng)這是一個(gè)難題［36］。

6 展 望

CD4＋T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞顯著減少多出現(xiàn)于經(jīng)典的免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，但是尋找抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體以及尋找類(lèi)風(fēng)濕因子卻沒(méi)有結(jié)果。不同于多發(fā)性硬化，發(fā)作性睡病患者中，寡克隆帶升高并不明顯。所以試圖以經(jīng)典的免疫系統(tǒng)疾病來(lái)破解發(fā)作性睡病難以成功。目前的研究熱點(diǎn)包括尋找hypocretin細(xì)胞表達(dá)的蛋白，所得出的結(jié)果并不是蛛絲馬跡，而感染導(dǎo)致hypocretin細(xì)胞損傷的免疫機(jī)制以及超級(jí)抗原的存在也不是空穴來(lái)風(fēng)，再加上TNF系統(tǒng)與hypocretin細(xì)胞損傷，理化因素的存在。似乎hypocretin細(xì)胞損傷并非單方面原因。至于hypocretin的替代治療，經(jīng)鼻給藥機(jī)制雖然不是很明確，但療效尚可，技術(shù)日益成熟，估計(jì)將會(huì)成為目前主要的替代治療方式。

［1］Nishino S.The hypothalamic peptidergic system，hypocretin／orexin and vigilance control［J］.Neuropeptides，2007，41（3）：117-133.

［2］Ohno K，Sakurai T.Orexin neuronal circuitry：role in the regulation of sleep and wakefulness［J］.Front Neuroendocrinol，2008，29（1）：70-87.

［3］Appelbaum L，Wang GX，Maro GS，et al.Sleep-wake regulation and hypocretin-melatonin interaction in zebrafish［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2009，106（51）：21942-21947.

［4］Peterson PC，Husain AM.Pediatric narcolepsy［J］.Brain Dev，2008，30（10）：609-623.

［5］Jeong JH，Hong SC，Shin YK，et al.HLA-DQB1allele and hypocretin in Korean narcoleptics with cataplexy［J］.J Korean Med Sci，2007，22（1）：127-131.

［6］Dauvilliers Y，Baumann CR，Carlander B，et al.CSF hypocretin-1levels in narcolepsy，kleine-Levin syndrome，and other hypersomnias and neurological conditions［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74（12）：1667-1673.

［7］Oka Y，Inoue Y，Kanbayashi T，et al.Narcolepsy without cataplexy：2subtypes based on CSF hypocretin-1／orexin-A findings［J］.Sleep，2006，29（11）：1439-1443.

［8］Grady SP，Nishino S，Czeisler CA，et al.Diurnal variation in CSF orexin-A in healthy male subjects［J］.Sleep，2006，29（3）：295-297.

［9］Ripley B，Overeem S，F(xiàn)ujiki N，et al.CSF hypocretin／orexin levels in narcolepsy and other neurological conditions［J］.Neurology，2001，57（12）：2253-2258.

［10］Buskova J，Vaneckova M，Sonka K，et al.Reduced hypothalamic gray matter in narcolepsy with cataplexy［J］.Neuro Endocrinol Lett，2006，27（6）：769-772.

［11］Thannickal TC，Moore RY，Nienhuis R，et al.Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy［J］.Neuron，2000，27（3）：469-474.

［12］Fronczek R，van Geest S，F(xiàn)rlich M，et al.Hypocretin（orexin）loss in Alzheimer′s disease［J］.Neurobiol Aging，2012，33（8）：1642-1650.

［13］Haq IZ，Naidu Y，Reddy P，et al.Narcolepsy in Parkinson′s disease［J］.Expert Rev Neurother，2010，10（6）：879-884.

［14］Katsuki H，Akaike A.Excitotoxic degeneration of hypothalamic orexin neurons in slice culture［J］.Neurobiol Dis，2004，15（1）：61-69.

［15］Coelho FM，Pradella-Hallinan M，Alves GR，et al.A study of T CD4，CD8and B lymphocytes in narcoleptic patients［J］.Arq Neuropsiquiatr，2007，65（2）：423-427.

［16］Hallmayer J，F(xiàn)araco J，Lin L，et al.Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus［J］.Nat Genet，2009，41（6）：708-711.

［17］Overeem S，Geleijns K，Garssen MP，et al.Screening for anti-ganglioside antibodies in hypocretin-deficient human narcolepsy［J］.Neurosci Lett，2003，341（1）：13-16.

［18］Black JL 3rd，Silber MH，Krahn LE，et al.Studies of humoral immunity to preprohypocretin in human leukocyte antigen DQB1＊0602-positive narcoleptic subjects with cataplexy［J］.Biol Psychiatry，2005，58（6）：504-509.

［19］Honda M，Eriksson KS，Zhang S，et al.IGFBP3colocalizes with and regulates hypocretin（orexin）［J］.PLoS ONE，2009，4（1）：e4254.

［20］Cvetkovic-Lopes V，Bayer L，Dorsaz S，et al.Elevated Tribbles homolog 2-specific antibody levels in narcolepsy patients［J］.J Clin Invest，2010，120（3）：713-719.

［21］Jackson MW，Reed JH，Smith AJ，et al.An autoantibody in narcolepsy disrupts colonic migrating motor complexes［J］.J Neurosci，2008，28（49）：13303-13309.

［22］Kanbayashi T，Shimohata T，Nakashima I，et al.Symptomatic narcolepsy in MS and NMO patients；new neurochemical and immunological implications［J］.Arch Neurol，2009，66（12）：1563-1566.

［23］Richter K，Hausmann J，Staeheli P.Interferon-gamma prevents death of bystander neurons during CD8Tcell responses in the brain［J］.Am J Pathol，2009，174（5）：1799-1807.

［24］Kornum BR，F(xiàn)araco J，Mignot E.Narcolepsy with hypocretin／orexin deficiency，infections and autoimmunity of the brain［J］.Curr Opin Neurobiol，2011，21（6）：897-903.

［25］Kirvan CA，Swedo SE，Heuser JS，et al.Mimicry and autoantibody-mediated neuronal cell signaling in sydenham chorea［J］.Nat Med，2003，9（7）：914-920.

［26］Melzer N，Meuth SG，Wiendl H.CD8＋T cells and neuronal damage：direct and collateral mechanisms of cytotoxicity and impaired electrical excitability［J］.FASEB J，2009，23（1）：3659-3673.

［27］Mizuno T，Zhang G，Takeuchi H，et al.Interferon-gamma directly induces neurotoxicity through a neuron specific，calcium-permeable complex of IFN-gamma receptor and AMPA GluR1receptor［J］.FASEB J，2008，22（6）：1797-1806.

［28］Pais TF，F(xiàn)igueiredo C，Peixoto R，et al.Necrotic neurons enhance microglial neurotoxicity through induction of glutaminase by a MyD88-dependent pathway［J］.J Neuroinflammation，2008，5（1）：43-50.

［29］Popa C，Netea MG，van Riel PL，et al.The role of TNF-alpha in chronic inflammatory conditions，intermediary metabolism，and cardiovascular risk［J］.J Lipid Res，2007，48（4）：751-762.

［30］Berthold-Losleben M，Himmerich H.The TNF-alpha system：functional aspects in depression，narcolepsy and psychopharmacology［J］.Curr Neuropharmacol，2008，6（3）：193-202.

［31］Zhan S，Cai GQ，Zheng A，et al.Tumor necrosis factor-alpha regulates the hypocretin system via mRNA degradation and ubiquitination［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1812（4）：565-571.

［32］Ton TG，Longstreth WT Jr，Koepsell TD.Environmental toxins and risk of narcolepsy among people with HLA DQB1＊0602［J］.Environ Res，2010，110（6）：565-570.

［33］Fujiki N，Yoshida Y，Ripley B，et al.Effects of IV and ICV hypocretin-1（orexin A）in hypocretin receptor-2 gene mutated narcoleptic dogs and IV hypocretin-1replacement therapy in a hypocretin-ligand-deficient narco-leptic dog［J］.Sleep，2003，26（8）：953-959.

［34］Baier PC，Hallschmid M，Seeck-Hirschner M，et al.Effects of intranasal hypocretin-1（orexin A）on sleep in narcolepsy with cataplexy［J］.Sleep Med，2011，12（10）：941-946.

［35］Nishino S.The hypocretin／orexin receptor：therapeutic prospective in sleep disorders［J］.Expert Opin InvestigDrugs，2007，16（11）：1785-1797.

［36］Arias-Carrión O，Murillo-Rodríguez E.Cell transplantation：a future therapy for narcolepsy［J］.CNS Neurol Disord Drug Targets，2009，8（4）：309-314.