左超

（山東醫(yī)學高等?？茖W校，山東臨沂276000）

骨橋蛋白與血管鈣化

左超

（山東醫(yī)學高等?？茖W校，山東臨沂276000）

骨橋蛋白;血管鈣化；生理學

血管鈣化（vascular calcification）是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、血管損傷、慢性腎病和衰老等疾病共同的病理表現(xiàn)，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一；亦是動脈粥樣硬化心血管事件、腦卒中和外周血管病發(fā)生的重要標志分子。近年來，動脈硬化的原因以及調(diào)節(jié)機制研究的愈加透徹，其中骨橋蛋白的調(diào)節(jié)尤受關注。本文將主要論述骨橋蛋白對血管鈣化的影響。

血管鈣化是動脈硬化的一種常見的非炎性病理改變，其發(fā)生發(fā)展受到體內(nèi)外多種因素的調(diào)節(jié)，在動脈硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用；而骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)是抑制血管鈣化的重要分子，它可通過抑制鈣化的發(fā)生以及促進礦物質(zhì)重吸收等各種機制阻斷血管鈣化。

1血管鈣化

血管鈣化主要表現(xiàn)為局部礦物沉積，血管壁僵硬性增加，順應性降低，其過程和骨形成的過程類似，人類以骨形成為主，而小鼠等動物則以軟骨的形成占主導地位。骨形成雖然不完全等同于軟骨的形成，但骨橋蛋白對它們的鈣化過程作用是一樣的。血管鈣化也如其他的生物調(diào)節(jié)一樣存在異化作用，這個異化作用就是骨的重吸收。骨質(zhì)礦化與重吸收受到多種因素調(diào)節(jié)，其中骨橋蛋白的作用不可忽視。

2骨橋蛋白對血管鈣化的調(diào)節(jié)

骨橋蛋白是在類骨質(zhì)中由基質(zhì)細胞產(chǎn)生的骨特異的、含唾液酸的蛋白質(zhì)，在細胞和基質(zhì)無機物之間起橋連作用，在各組織細胞以及體液中都有分布。這種廣泛分布表明它的作用多樣而復雜。OPN不但參與組織的正常代謝，如血管的發(fā)生以及骨吸收，還在創(chuàng)傷修復以及血管的鈣化等病理過程中有重要作用。

3骨橋蛋白分子結(jié)構(gòu)

OPN的分子結(jié)構(gòu)是其調(diào)節(jié)血管鈣化的基礎，不同物種其基因結(jié)構(gòu)的變異性較大，不同種屬的OPN cDNA，其氨基末端區(qū)域、羧基末端區(qū)域以及含RGD序列區(qū)域高度保守，其他區(qū)域具有中度同源性。骨橋蛋白是SIBLING(整合素結(jié)合配體)家族成員，人骨橋蛋白基因除含磷灰石晶體結(jié)合區(qū)、整合素結(jié)合區(qū)(RGD基序)和肝素結(jié)合區(qū)外，尚有多個磷酸化位點和糖基化位點，這些位點決定了它可發(fā)生多種翻譯后修飾，這可能對OPN行使不同功能具有重要調(diào)節(jié)作用。

4骨組織中骨橋蛋白的表達及調(diào)控

OPN基因的啟動子區(qū)域含有包括維生素D反應元件在內(nèi)的多個順式作用元件，其表達可受多種因子和激素的調(diào)控，骨橋蛋白的表達量也隨組織細胞的不同而有較大差別。正常情況下巨噬細胞、成纖維細胞等表達量甚少，但高血壓、高血糖、低氧等狀態(tài)下其表達量劇增。礦化組織中，腫瘤壞死因子、1，25-2(OH)VitD3等均能刺激破骨細胞大量合成并分泌OPN[1]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，成骨細胞中OPN-mRNA水平隨著礦化的進行而升高[2]。在骨礦化的不同階段，OPN的產(chǎn)生也隨之變化。

5骨橋蛋白對鈣化的調(diào)節(jié)

1)OPN的形成與分泌貫穿整個礦化過程。當粥樣斑塊形成，斑塊內(nèi)的巨噬細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞持續(xù)表達OPN，OPN水平與病人的病情嚴重程度呈正比。基質(zhì)羥基谷氨酸蛋白(MGP)缺陷小鼠動脈發(fā)生自發(fā)性礦化后，病變部位可檢測到大量的骨橋蛋白[3]。單獨的OPN缺陷或者是MGP缺陷，其鈣化發(fā)展的血管表型未發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別，而OPN和MGP雙缺陷鼠相對于MGP單缺陷鼠，表現(xiàn)為血管鈣化加快加強。這表明OPN在體內(nèi)的作用是抑制血管鈣化。有研究表明，在OPN缺陷鼠皮下植入豬的動脈瓣，瓣膜的鈣化程度比對照野生型小鼠高出5～10倍。若在移植部位注射磷酸化的OPN或者移植前以OPN涂布于移植物表面則可使鈣化程度大大降低。去磷酸化的OPN或者缺失了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的OPN則不表現(xiàn)抗鈣化作用，這表明有效的抗鈣化作用需要充分的磷酸化(每個OPN分子中都有10～14個磷酸基團)和一個有功能的RGD基序。磷酸化的OPN對羥基磷灰石的生成有抑制作用[4]。OPN可能通過自我聚集或者通過特定的氨基酸位點結(jié)合到磷灰石結(jié)晶上來直接抑制動脈血管平滑肌細胞和體內(nèi)動脈瓣的鈣化。OPN抑制磷灰石生長的功能在損傷及許多疾病情況下的磷酸鹽沉積中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能。

6促進重吸收

野生型鼠體內(nèi)礦物質(zhì)的沉積消退的同時，大量OPN聚集于鈣化部位，破骨細胞也活化并遷移到鈣化部位。這表明，OPN抑制鈣化不僅通過抑制磷灰石晶體生長直接減緩鈣化的進程，而且使已鈣化部位的礦物質(zhì)溶解，促進鈣化物的重吸收。OPN的RGD基序與破骨細胞膜上的整合素受體結(jié)合，可導致細胞溶質(zhì)中的鈣減少，通過激活鈣泵使破骨細胞活化，阻礙羥磷灰石結(jié)晶生長，促進骨的重吸收作用加強。磷酸化的OPN和有功能的RGD基序還可以誘導碳酸酐酶Ⅱ表達，而碳酸酐酶Ⅱ可形成有利于重吸收的酸性環(huán)境，促進異位礦物質(zhì)分解釋放鈣，繼而促進重吸收。

血管鈣化使血管壁變硬，血管順應性降低，導致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，且易引發(fā)血栓形成、血管狹窄，增加斑塊破裂的危險，是心肌梗塞和腦梗塞的主要原因，也是很多心血管疾病的共同的病理改變。而骨橋蛋白不僅在免疫以及腫瘤等相關的生物學事件中顯示出良好的調(diào)節(jié)功能，而且在血管鈣化中的作用也日益被重視。在病理條件下無論是否出現(xiàn)鈣化，骨橋蛋白等抑制因子都可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。理解血管鈣化的機制和骨橋蛋白等抑制因子的調(diào)節(jié)作用對于阻止和減緩血管鈣化，延緩病情發(fā)展，制定治療策略都有重要意義。

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2013-03-26